2018年10月1日下午，萬眾矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎公布了獲獎?wù)呙麊?，免疫療法先?qū)James P.Allison與Tasuku Honjo摘得桂冠。正如眾人所說的那般，他們在免疫療法上的開拓性貢獻，徹底改變了人類對抗癌癥的格局。

帶你秒懂“腫瘤免疫療法”

1.免疫療法是怎么工作的？

免疫細胞是我們身體的保護神，它是人體血液內(nèi)白細胞的一種。正常情況下，它能清除“一看就不是好人”的癌細胞。免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟：首先是識別。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是“壞蛋”。然后是消滅。免疫細胞不光能發(fā)現(xiàn)癌細胞，還需要清除它。

癌癥的發(fā)生，說明免疫細胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫作“免疫逃逸”。識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題。

有些時候，識別會出問題，因為癌細胞通過偽裝，外表怎么看都像“好人”，免疫細胞無法識別。還有些時候，消滅這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒什么反應(yīng)。通常，這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發(fā)送各種信號來“麻痹”它（抑制它的活性）。

俗話說“一個好漢三個幫”，當(dāng)免疫細胞出問題時，就要給它找?guī)褪郑庖邫z查點抑制劑），幫助它恢復(fù)“神勇”。這些幫手的職責(zé)就是修復(fù)免疫細胞缺陷，幫助它識別癌細胞、消滅癌細胞。

2.免疫檢查點抑制劑的原理是什么？

人體內(nèi)的免疫細胞可以幫我們解決掉腫瘤細胞。那么，為什么人們還會得癌癥？罪魁禍?zhǔn)拙褪荂TLA-4和PD-1，它們實際上是人體內(nèi)的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)是組成人體一切細胞、組織的重要成分，免疫細胞里就包含著眾多蛋白質(zhì)。早在很多年前，CTLA-4就已經(jīng)被醫(yī)學(xué)家、免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)。它總是“搞破壞”地抑制免疫細胞殺死腫瘤細胞。本以為只要消滅掉CTLA-4就解決了。但當(dāng)人的體內(nèi)只有免疫細胞而沒有CTLA-4時，免疫細胞不僅會殺死腫瘤細胞，體內(nèi)其他好的細胞也會一并消除。

來自美國的James P.Allison和他的團隊設(shè)計出一種可以對抗CTLA-4的抗體“CTLA-4免疫檢查點抑制劑”。與此同時，日本的Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)了另外一種蛋白PD-1。PD-1和CTLA-4并不相同。如果缺乏了PD-1，自身的免疫系統(tǒng)就會攻擊正常的細胞。而PD-1，就是在抑制自身免疫系統(tǒng)過強。Tasuku Honjo和他的團隊，針對PD-1，研發(fā)出了PD-1抗體“PD-1免疫檢查點抑制劑”。

下面再來說說人體內(nèi)的另外一種蛋白PD-L1，它平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1，免疫細胞表面表達PD-1，它倆是一對鴛鴦，一旦結(jié)合，免疫細胞就知道，對方是好細胞。

但這個機制被一些聰明的癌細胞“學(xué)會”了，癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細胞表面的PD-1，從而欺騙免疫細胞，傳遞一個錯誤信號：對方是好細胞，別殺死它。而PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的作用、原理很類似，就是棒打鴛鴦，把它倆強行拆開，從而打破這種抑制。消除了抑制以后，免疫細胞就像打了雞血一樣，對癌細胞開展攻擊。

那些免疫時代的抗癌藥

目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點抑制劑有3種，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。CTLA-4抑制劑專注于幫助T細胞自我成長，讓T細胞能夠發(fā)揮更大程度的作用，去積極尋找并摧毀癌細胞。

相比CTLA-4藥物，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的副作用更小，而且整體療效更好。目前普遍認為，它們會成為未來癌癥治療的中堅力量。全球目前上市的PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑共6個，分別是：“O藥”（適應(yīng)證：黑色素瘤、非小細胞癌、腎癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸磷狀細胞瘤、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌、小細胞肺癌）、“K藥”（適應(yīng)證：黑色素瘤、非小細胞癌、頭頸磷狀細胞瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌及胃食管交界處腺癌、MSI-H/dMMR實體瘤、宮頸癌）、“T藥”（適應(yīng)證：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌）、“I藥”（適應(yīng)證：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細胞肺癌）、“B藥”（適應(yīng)證：轉(zhuǎn)移性Merkel細胞癌、膀胱癌）、“L藥”（適應(yīng)證：皮膚鱗狀細胞癌）。

來到中國的“抗癌神藥”

2018年7月28日，中國大陸正式批準(zhǔn)“K藥”用于黑色素瘤治療；而在此之前的6月15日，另一款PD-1抗體藥物“O藥”也在國內(nèi)正式獲批，用于非小細胞肺癌二線治療。值得一提的是，我國上市的這兩款PD-1抑制劑售價在全球范圍內(nèi)都處于比較低的水平。

然而，我國上市的兩款PD-1抑制劑適應(yīng)證各自只有一種，而同樣的藥物在美國卻適用多種不同類型的腫瘤。其實這很正常，因為任何一種進口藥在進入中國市場后，都要接受國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心的適應(yīng)證上市審批。據(jù)悉，除黑色素瘤及非小細胞肺癌之外，我國已在加快“O藥”及“K藥”在其他腫瘤適應(yīng)癥方面的審批。隨著越來越多的上市審批被通過，將會有更多的PD-1抑制劑適應(yīng)癥患者從中獲益。

哪些人適合免疫療法

2017年5月28日，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)“K藥”用于所有具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或者錯配修復(fù)缺陷（dMMR）實體瘤患者的治療。以前FDA批準(zhǔn)的抗癌藥都是根據(jù)腫瘤類型來區(qū)分的，比如乳腺癌新藥、膀胱癌新藥、肺癌新藥等，但是這次批準(zhǔn)沒有說明腫瘤類型，只說了腫瘤標(biāo)記物，也就是說不管你是肺癌還是膀胱癌、乳腺癌等，只要有MSI-H/dMMR突變，通通都可以用“K藥”進行治療。

生物標(biāo)志物是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細胞及亞細胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，主要用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。目前免疫治療的常見生物標(biāo)志物為：PD-L1，dMMR，MSI-H，還有TMB。之所以有那么多的生物標(biāo)志物，是因為沒有哪一個可以完美地預(yù)測出治療的有效性。

因此，患者在治療前是否要先進行相關(guān)生物標(biāo)志物的檢查需要看具體是什么癌，比如晚期黑色素瘤就不需要，因為整體治療效果很好；如果是肺癌，晚期患者單獨使用“K藥”進行一線治療的話就需要；無法進行手術(shù)的Ⅲ期患者在放化療之后，使用“I藥”維持治療則不需要。

免疫療法有副作用嗎

相對來說，免疫療法的副作用優(yōu)于傳統(tǒng)的化療。當(dāng)然，這些免疫療法也不是沒有副作用，相關(guān)的副作用可能會在很多器官或組織出現(xiàn)，最常見的是皮膚、結(jié)腸、肺、肝臟和內(nèi)分泌器官（如腦垂體或甲狀腺）。

一般來說，這些副作用大多為輕度至中度，表現(xiàn)為可逆性，及早發(fā)現(xiàn)并妥善處理，不會有嚴(yán)重的后果。如果出現(xiàn)嚴(yán)重或者非常嚴(yán)重的副作用，治療需要停止，也需要?？漆t(yī)生針對副作用的癥狀進行治療。

（摘自“搜狐健康”）