莊 宇 呂志芬 陳宇航 辛盼盼 王志文 譚志明

惠州市中心人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（惠州 516001）

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病。普通的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作臨床上使用NSAID類藥物、秋水仙堿或是糖皮質(zhì)激素一般都能緩解。但痛風(fēng)常伴高脂血癥、高血壓、2型糖尿病及心血管病或者是合并感染等表現(xiàn)。部分患者還有全身多處痛風(fēng)石及痛風(fēng)性腎病，臨床上治療起來并不容易。近年來關(guān)于痛風(fēng)的研究并不少，但對難治性的痛風(fēng)的相關(guān)研究報(bào)道卻并不多見［1-2］。這類難治性病例在實(shí)際臨床管理上仍有不少問題尚未完全有效地解決［3］。本研究將通過難治性痛風(fēng)患者基本特點(diǎn)的分析，治療前后療效的對比，并查閱相關(guān)的文獻(xiàn)，探討難治性痛風(fēng)在實(shí)際臨床處置方案及疾病管理風(fēng)險(xiǎn)防范的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年6月我院確診的難治性痛風(fēng)的患者30例，其中男26例，女4例，年齡26～68歲，平均（34.7±6.8）歲，病程1～43 a，平均（8.42±4.16）a。所有患者均符合歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2015年公布的痛風(fēng)的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)［4］，符合難治性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有痛風(fēng)石、腎臟損害或者合并慢性炎癥感染或糖尿病等合并癥。

排除條件：①合并有類風(fēng)濕或嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎；②臟器功能衰竭；③活動(dòng)性消化道出血；④合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方案

患者按相對長短病程（以病程10年為分界）入組，入組后根據(jù)病情采取個(gè)體化治療方案，部分患者有腎功能中度以上受損（Ccr＜60 mL/min）、肝功能中度受損，有消化性潰瘍、有肺部或泌尿系感染或糖尿病等合并癥，則針對相關(guān)合并癥予以處理。有腎結(jié)石的選擇非布司他降尿酸，無腎結(jié)石可選擇苯溴馬隆或非布司他。急性期緩解疼痛視乎病情酌情選擇NSAID、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿及曲馬多抗炎止痛［5］。嚴(yán)格執(zhí)行低嘌呤飲食，充分水化，每月復(fù)查及監(jiān)測血尿酸變化，只要血尿酸仍高于300μmol/L，后續(xù)常規(guī)維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)檢測

包括患者基線水平，第1周（W）、1月（M）、3M、6M疼痛VAS評分，關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目評分、血尿酸、血肌酐，關(guān)節(jié)超聲血流及滑膜厚度評分［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，數(shù)值型數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)），分類數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，血尿酸與血ESR，超聲檢查指標(biāo)及血肌酐水平相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 長病程組多項(xiàng)基線水平高于短病程組

30例痛風(fēng)患者，治療前按病程小于10年（短病程組）及病程大于或等于10年（長病程組）分組比較發(fā)作特點(diǎn)、血尿酸水平、并發(fā)癥情況。其中平均血肌酐、血尿酸、痛風(fēng)石比例、合并感染及合并冠心病及糖尿病的比例比較，除了糖尿病比較無差異（P=0.184），其余差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1：

表1 ： 兩組痛風(fēng)患者基線水平比較

2.2 治療后不同時(shí)間及組別痛風(fēng)患者疼痛情況、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目比較

兩組難治性痛風(fēng)患者，比較治療后1周（W）、1月（M）、3月（M）、6月（M）疼痛VAS評分，關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目評分。長病程組，尤其是血尿酸及血肌酐基線水平較高者，VAS評分緩解程度與關(guān)節(jié)腫痛緩解程度均小于短病程組，P＜0.05。見表2。

2.3 治療后不同時(shí)間及組別痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)超聲比較

按血尿酸較基線下降超過30%設(shè)定為尿酸緩解較佳組，反之為尿酸緩解欠佳組，重新分組比較數(shù)據(jù)，比較治療后1月、3月及6月積極降尿酸后受累關(guān)節(jié)血流及滑膜增生評分及血流情況，血尿酸緩解較佳組，關(guān)節(jié)滑膜增生及血流改善情況優(yōu)于改善欠佳組，P＜0.05。檢查關(guān)節(jié)選取患者發(fā)作最明顯的關(guān)節(jié)，以第一跖趾關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)為主。見表3。

2.4 相關(guān)性分析

患者病情治療穩(wěn)定的情況還是與血尿酸控制水平密切相關(guān)。將觀察病例的血尿酸平均下降水平與血沉（ESR）下降程度、血肌酐的變化及關(guān)節(jié)超聲滑膜厚度的平均變化量做關(guān)聯(lián)性回歸分析，P＜0.05，血尿酸控制水平與相應(yīng)指標(biāo)的變化量有相關(guān)性意義。見表4。

表2 治療后VAS、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、血沉及腎功能、血尿酸比較 （x±s）

表3 治療后關(guān)節(jié)滑膜厚度及血流評分比較

表4 血尿酸變化與炎癥指標(biāo)、血肌酐及關(guān)節(jié)炎癥改變的相關(guān)性

3 討 論

難治性痛風(fēng)是指患者關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作而對常規(guī)鎮(zhèn)痛藥療效不佳，尿酸水平不能降至360μmol/L及以下水平者。多伴痛風(fēng)石形成、關(guān)節(jié)畸形、腎功能不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，并影響患者的生活質(zhì)量和壽命的痛風(fēng)患者［7］。

目前難治性痛風(fēng)治療方案并沒有形成較統(tǒng)一的專家共識，筆者認(rèn)為對其原因可能有以下幾個(gè)方面：①難治性痛風(fēng)往往合并有代謝綜合征，處置不易準(zhǔn)確地總結(jié)；②難治性痛風(fēng)的病人又往往很容易合并感染，而且不容易跟痛風(fēng)本身嚴(yán)重的全身炎癥區(qū)分清楚［8］；③痛風(fēng)雖然病因明確，但有效的控制尿酸的藥物仍不多及仍欠完美［9］。鑒于國內(nèi)對難治性痛風(fēng)報(bào)道甚少，所以探討難治性痛風(fēng)如何更有效的治療在臨床上有迫切的需要。

本研究通過對30例難治性痛風(fēng)的病例基本特點(diǎn)，治療反應(yīng)及治療結(jié)局的觀察及數(shù)據(jù)比較，試圖總結(jié)難治性痛風(fēng)患者的治療經(jīng)驗(yàn)，并在臨床上積極處理好這類患者可能危及生命的并發(fā)癥合并癥。

我們的觀察發(fā)現(xiàn)：①長病程組多項(xiàng)基線水平高于短病程組。長病程組血尿酸水平、平均腎功能水平、痛風(fēng)石比例、合并感染及合并冠心病的比例均高于短病程組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；②治療后不同時(shí)間點(diǎn)比較，長病程組，尤其是血尿酸及血肌酐基線水平較高者，VAS評分緩解程度與關(guān)節(jié)腫痛緩解程度均小于短病程組，P＜0.05；③血尿酸緩解較佳組，關(guān)節(jié)滑膜增生及血流改善情況優(yōu)于改善欠佳組，P＜0.05；④血尿酸下降趨勢跟關(guān)節(jié)滑膜厚度與炎癥指標(biāo)（ESR）、血肌酐水平的變化趨勢符合，通過回歸分析有相關(guān)性意義。分析其原因：①痛風(fēng)患者由于病程不同，受累關(guān)節(jié)程度不同，基線尿酸水平及腎功能不同，已經(jīng)部分決定了其治療效果及預(yù)后結(jié)局的判斷。②難治性痛風(fēng)患者治療的核心還是積極降尿酸處理，其血尿酸控制情況與疼痛緩解程度、關(guān)節(jié)超聲改善及長期的血肌酐控制水平呈正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)的不足之處：觀察的樣本量還偏小，對相關(guān)性結(jié)論還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本求證。處理有合并癥的難治性痛風(fēng)是治療的難點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)對影響預(yù)后的因素，包括感染、腎功能不全、消化性潰瘍等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)管理的總結(jié)經(jīng)驗(yàn)還需要進(jìn)一步研究。

痛風(fēng)的診治流程可以查閱相關(guān)文獻(xiàn)［10］，但臨床上真正困難的是如何處理痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的劇烈疼痛。我們的經(jīng)驗(yàn)是循序漸進(jìn)地使用NSAID、糖皮質(zhì)激素或是曲馬多等弱阿片類藥物，甚至是阿片類藥物如嗎啡及芬太尼；還可以局部注射激素；部分患者使用TNF-a抑制劑［11］效果不錯(cuò)；或者外科清除尿酸鹽結(jié)晶［12］；甚至是血液凈化［13］降低血尿酸及致痛物質(zhì)濃度，減輕炎癥。

在處理痛風(fēng)合并代謝綜合征及感染的決策：①合并糖尿?。嚎刂蒲牵A(yù)防褥瘡，糖尿病足，感染；②合并高血壓：控制血壓，預(yù)防惡性高血壓，減少疼痛誘發(fā)的血壓波動(dòng)；③合并冠心?。貉軛l件差，可能急性冠脈綜合征加重；NSAID類藥物使用，如合并心衰，謹(jǐn)慎酌情使用激素；④合并腎功能不全：急性期NSAID選擇；緩解期降尿酸藥物的選擇；⑤合并消化道出血或潰瘍活動(dòng)期［14］：寧可酌情使用激素，不用NSAID；⑥合并感染：容易發(fā)生膿毒血癥；血常規(guī)白細(xì)胞不能完善反應(yīng)真實(shí)感染情況，盡快明確感染灶，降階梯抗感染，監(jiān)測降鈣素原的變化。

難治性痛風(fēng)的治療不是簡單的控制血尿酸水平而已，本研究分析了相關(guān)病例的特點(diǎn)及治療轉(zhuǎn)歸，通過相關(guān)性分析也確認(rèn)了血尿酸的控制水平與關(guān)節(jié)滑膜厚度與炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）、血肌酐水平的變化相關(guān)，所以監(jiān)測這些指標(biāo)的變化也有助于判別血尿酸的控制情況。頑固的痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石，嚴(yán)重的多處痛風(fēng)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全則需要腎內(nèi)科、泌尿外科、關(guān)節(jié)骨科、手足外科的協(xié)助。如合并胃腸部潰瘍，甚至消化道大出血，需要轉(zhuǎn)診及消化內(nèi)科、介入科甚至胃腸外科協(xié)助處理。單純痛風(fēng)急性發(fā)作不可怕，怕的是不規(guī)范治療，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；單純痛風(fēng)不會(huì)因?yàn)樘弁粗滤溃达L(fēng)的病人可能會(huì)死于合并癥［15-16］。所以難治性痛風(fēng)有效的處理是盡早規(guī)范治療，科普宣傳，合理使用NSAID及激素，預(yù)防及控制好感染；盡早識別出難治性的病例，綜合治療。