葛祥麗，李慧敬，崔明湖，東瑩瑩

（濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州256600*通信作者：崔明湖，E-mail：mhcui@sohu.com）

抑郁癥是一類(lèi)患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高的疾病，目前已成為世界第四大疾?。?］?？挂钟羲幬镏委熓且钟舭Y的首選治療方式，目前臨床上一線抗抑郁藥的作用機(jī)制主要通過(guò)阻斷5-HT和/或NE的重吸收或激活其受體而發(fā)揮抗抑郁作用［2］。劉強(qiáng)等［3-4］研究提示：艾司西酞普蘭作為新型抗抑郁藥其抗抑郁效果及可接受度較為肯定。抑郁癥患者往往合并焦慮、睡眠問(wèn)題且藥物治療起效較慢，對(duì)于嚴(yán)重抑郁障礙患者，需2～4周藥物治療方可起效［5］。研究顯示，奧氮平可通過(guò)作用于大腦中的多巴胺，從而改善抑郁情緒及睡眠［6］。對(duì)于難治性抑郁，治療策略指出可以合并第二代抗精神病藥物作為增效劑，目前對(duì)于非難治性抑郁癥患者聯(lián)合應(yīng)用SSRIs類(lèi)抗抑郁藥及抗精神病藥物的安全性及有效性尚未達(dá)成共識(shí)，目前已有較多關(guān)于艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)發(fā)表，但這些研究的樣本量較小、研究結(jié)果尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，且未見(jiàn)關(guān)于艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，所以本研究將二者聯(lián)合運(yùn)用的療效及安全性做Meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)研究對(duì)象年齡、是否采用盲法不設(shè)限；②研究對(duì)象為符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括《國(guó)際疾病分類(lèi)（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）、《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，revision，DSM-IV-R）；③兩組患者分別接受艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平治療和單用艾司西酞普蘭治療，研究期間不聯(lián)用其他藥物；④治療時(shí)間為1～3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為難治性抑郁癥患者、雙相情感障礙抑郁發(fā)作者、共病其他精神疾病或繼發(fā)于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抑郁癥患者、圍產(chǎn)期及哺乳期抑郁癥患者；②動(dòng)物試驗(yàn)；③數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、超星讀秀、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Web Of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為建庫(kù)至2019年4月，中文檢索主題詞或關(guān)鍵詞：艾司西酞普蘭、奧氮平、抑郁癥或抑郁障礙，英文檢索詞：Escitalopram、olanzapine、depression、depressive disorder，未手工檢索灰色文獻(xiàn)及追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則進(jìn)行討論解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者和文章發(fā)表年份、試驗(yàn)組及對(duì)照組病例數(shù)、研究對(duì)象的年齡、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及治療總療程。

本研究療效評(píng)判指標(biāo)為終點(diǎn)總有效率、痊愈率、顯效率，判斷依據(jù)為HAMD評(píng)分及減分率，減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%，臨床癥狀消失或HAMD評(píng)分減分率≥75%為治愈，減分率＜25%為無(wú)效?？傆行?（總?cè)藬?shù)-無(wú)效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%，痊愈率=治愈人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%，藥物安全性的結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率和時(shí)點(diǎn)副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評(píng)分。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者根據(jù)Cochrane手冊(cè)5.3推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇到分歧可通過(guò)討論解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏情況、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、結(jié)果的選擇性報(bào)告研究及其他偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量為風(fēng)險(xiǎn)比（RR），各效應(yīng)量均提供95%的置信區(qū)間。采用χ2檢驗(yàn)分析研究異質(zhì)性并用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果P≥0.1、I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%）時(shí)，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，決定是否采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，進(jìn)一步采用漏斗圖評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索出中英文文獻(xiàn)419篇，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、閱讀全文進(jìn)行篩選后，最終納入文獻(xiàn)16篇［7-22］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

納入的16項(xiàng)研究共包括1 300例研究對(duì)象，其中試驗(yàn)組649人，對(duì)照組651人。納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

16篇研究中僅1篇［15］未提及隨機(jī)；3篇文獻(xiàn)［14，21-22］描述了具體隨機(jī)方法，其中2項(xiàng)［21-22］研究運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)［14］研究運(yùn)用住院號(hào)隨機(jī)；所有文獻(xiàn)均未交代分配隱藏情況、是否采用盲法以及是否存在其他來(lái)源偏移，文章質(zhì)量偏低。見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 終點(diǎn)總有效率

共9篇［7，9-10，12-15，17-18］文獻(xiàn)報(bào)道了終點(diǎn)總有效率的相關(guān)結(jié)果。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平組與單用艾司西酞普蘭組終點(diǎn)總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.16，95%CI：1.05～1.28，P=0.004），見(jiàn)圖2。治療結(jié)束后（6周～12周），聯(lián)用組總有效率優(yōu)于單用組。對(duì)患者年齡進(jìn)行亞組分析：年齡＞60歲（P=0.29，I2=21%）、年齡＜60歲（P=0.99，I2=0%）的患者組終點(diǎn)有效率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：在年齡＞60歲的患者中，聯(lián)用組與單用組的終點(diǎn)有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.15，95%CI：1.04～1.27，P=0.005），在年齡＜60歲的患者中，聯(lián)用組與單用組的終點(diǎn)有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.04，95%CI：0.95～1.12，P=0.40）。

2.4.2 終點(diǎn)痊愈率

共11篇［7，9-10，12-15，17-18，21-22］文獻(xiàn)報(bào)道了終點(diǎn)痊愈率的相關(guān)結(jié)果。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平組與單用艾司西酞普蘭組終點(diǎn)痊愈率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.91，95%CI：1.58～2.31，P＜0.01）。見(jiàn)圖3。治療結(jié)束后（1月～3月），聯(lián)用組痊愈率優(yōu)于單用艾司西酞普蘭治療組。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 聯(lián)用組與單用艾司西酞普蘭組終點(diǎn)總有效率的Meta分析

圖3 聯(lián)用組與單用艾司西酞普蘭組終點(diǎn)痊愈率的Meta分析

2.4.3 HAMD評(píng)分

共有14篇［7-20］文獻(xiàn)可提取不同時(shí)點(diǎn)的HAMD評(píng)分，其中7篇研究［9-11，14-16，19］可提取1周后HAMD評(píng)分，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療1周后兩組HAMD評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.51，95%CI：-1.17～0.15，P=0.13）。8篇研究［11-13，15-19］可提取治療4周后HAMD評(píng)分，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療4周后兩組HAMD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.95，95%CI：-1.28～-0.62，P＜0.01）。12篇研究［7-13，15-19］可提取治療8周后HAMD評(píng)分，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療8周后兩組HAMD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.53，95%CI：-1.84～-1.22，P＜0.01）。見(jiàn)圖4、圖5、圖6。

圖4 兩組治療1周后HAMD評(píng)分比較的森林圖

圖5 兩組治療4周后HAMD評(píng)分比較的森林圖

圖6 兩組治療8周后HAMD評(píng)分比較的森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)納入文獻(xiàn)中不良反應(yīng)情況進(jìn)行提取，將11種常見(jiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析。結(jié)果顯示艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平治療組體質(zhì)量增加及嗜睡的發(fā)生率較單用艾司西酞普蘭組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［體質(zhì)量增加（RR=6.21，95%CI：3.37～11.45，P＜0.01），嗜睡（RR=4.26，95%CI：2.17～8.36，P＜0.01）］。其余9種不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.4.5 不同時(shí)點(diǎn)兩組TESS評(píng)分比較

有3項(xiàng)研究［7，14-15］可提取治療1周、2周及終點(diǎn)（6周或8周）的TESS評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析。治療1周（SMD=-0.04，95%CI：-0.29～0.21，P＞0.05）、治療2周（SMD=-0.02，95%CI：-0.27～0.23，P＞0.05）、治療6周或8周（SMD=0.07，95%CI：-0.19～0.32，P＞0.05），兩組TESS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7。

表3 艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平組與單用組不良反應(yīng)比較的Meta分析結(jié)果

圖7 兩組不同時(shí)點(diǎn)TESS評(píng)分比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏椅

兩組終點(diǎn)痊愈率及HAMD評(píng)分比較的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，提示以上兩個(gè)指標(biāo)存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖8、圖9。

圖8 兩組終點(diǎn)痊愈率比較漏斗圖

圖9 兩組治療8周后HAMD評(píng)分比較漏斗圖

3 討 論

抑郁癥是最常見(jiàn)的精神障礙之一，多數(shù)病例具有反復(fù)發(fā)作的傾向。抑郁癥患者的自殺率為10%～15%，首次發(fā)作后5年內(nèi)自殺率最高［5］?？挂钟羲幬镏委熓且钟舭Y的首選治療方式，但單一用藥臨床效果欠佳。Trivedi等［23］對(duì)2 876例患者給予西酞普蘭治療，僅有28%的被試癥狀緩解，47%的被試治療有效，對(duì)西酞普蘭治療無(wú)效的患者，換藥治療后的緩解率也不容樂(lè)觀。Rush等［24］研究結(jié)果表明，在應(yīng)用某種SSRIs類(lèi)藥物抗抑郁治療無(wú)效的患者中，僅有約25%的患者可以通過(guò)調(diào)整抗抑郁藥的種類(lèi)來(lái)達(dá)到臨床痊愈。85%的抑郁癥患者有失眠癥狀，奧氮平雖不能改善慢波睡眠，但可以改善睡眠的連續(xù)性，緩解抑郁癥的失眠癥狀［25-26］。奧氮平可作用于中腦邊緣多巴胺通路，影響D1及D4受體的活動(dòng)，可引起前額皮質(zhì)和多巴胺/去甲腎上腺素釋放，并且阻斷5-HT2A/C受體［27］。以上均提示奧氮平治療抑郁癥可能有效。

本研究對(duì)16篇艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用組終點(diǎn)有效率、痊愈率和HAMD評(píng)分均優(yōu)于單用組，考慮可能與兩種藥物的作用機(jī)制有關(guān)。納入終點(diǎn)有效率相關(guān)結(jié)果的9篇研究顯示，聯(lián)用組與單用組終點(diǎn)有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以年齡進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，在年齡＞60歲的患者中，聯(lián)用組與單用組的終點(diǎn)有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在年齡＜60歲的患者中，兩組終點(diǎn)有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與年齡＜60歲亞組研究設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)以及研究對(duì)象納入過(guò)少有關(guān)。

不良反應(yīng)方面，艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平較單用艾司西酞普蘭可能更易出現(xiàn)體質(zhì)量增加和嗜睡的不良反應(yīng)，其原因考慮如下：①目前認(rèn)為抗精神病藥物引起體質(zhì)量增加的病理機(jī)制主要是5-HT2C拮抗、組胺H1拮抗有關(guān)，尚無(wú)證據(jù)表明是抗精神病藥直接影響代謝功能所致，體質(zhì)量增加與攝食增多有關(guān)，部分患者可能與能量消耗減少有關(guān)［28］；②有研究指出嗜睡可能與多巴胺阻斷α1、H1、γ-氨基丁酸及D2受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用有關(guān)［12］，抑郁癥患者合并失眠、焦慮非常普遍，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用在一定程度上有利于改善失眠及焦慮癥狀［29-30］；③分析納入文獻(xiàn)特征，除鄒旭明、梅小芬兩項(xiàng)研究外，其余研究對(duì)象的年齡均＞60歲，老年人的實(shí)際睡眠時(shí)間減少、睡眠效益降低、夜間覺(jué)醒次數(shù)、日間打盹次數(shù)和節(jié)律破碎指數(shù)增加［31］，不排除由于納入人群的年齡偏高，其睡眠節(jié)律的改變及活動(dòng)量減少，增大了兩組不良反應(yīng)的差異。

由于檢索到的英文文獻(xiàn)不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，所以本Meta分析僅納入了中文文獻(xiàn)，且納入的中文文獻(xiàn)對(duì)于隨機(jī)對(duì)照及盲法多缺乏詳細(xì)描述，可能在一定程度上導(dǎo)致本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，影響評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性，所以未來(lái)需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。