曹佳穎，潘家華

先天性中性粒細(xì)胞減少癥（congenital neutropenia，CN）是外周中性粒細(xì)胞減少所致的一組臨床綜合征，特點是持續(xù)粒細(xì)胞缺乏伴有早幼粒/粒細(xì)胞成熟停滯，1956年首次由Kostmann報道，因此CN又稱為Kostmann綜合征，CN遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性及X連鎖隱性遺傳，目前發(fā)現(xiàn)先天性中性粒細(xì)胞減少相關(guān)突變基因超過24種，如ELANE，HAXl、WAS、G6PC3及CSF3R等，其中ELANE為最常見的致病基因［1］?，F(xiàn)就1例CN病兒，報告如下。

1 病歷摘要

女，1歲7個月，系“發(fā)熱10 d”入住安徽省立醫(yī)院。2月齡時因反復(fù)感染就診外院，住院期間血結(jié)果提示中性粒細(xì)胞減少，完善骨髓細(xì)胞學(xué)及血液系統(tǒng)異常相關(guān)單基因遺傳病總篩查確診先天性中性粒細(xì)胞減少癥。7月齡時因“左側(cè)頸部膿腫、先天性中性粒細(xì)胞減少癥”入住安徽某三甲醫(yī)院普外科，頸部CT平掃+增強(qiáng)考慮左頸部淋巴結(jié)感染伴膿腫形成，予以頸部膿腫切排術(shù)、抗感染及升白細(xì)胞等對癥治療后白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞絕對值較前好轉(zhuǎn)，具體數(shù)值不詳。1歲時因“呼吸道感染、先天性中性粒細(xì)胞減少癥、牙齦炎、敗血癥”入住安徽省立醫(yī)院，予以頭孢唑肟抗感染、甲硝唑抗厭氧菌、阿糖腺苷抗病毒等對癥治療后，病兒復(fù)查炎癥指標(biāo)下降，但中性粒細(xì)胞仍持續(xù)減少。14月齡時因“敗血癥、先天性粒細(xì)胞減少、腹瀉病”入住我院，予以頭孢唑肟、阿莫西林克拉維酸鉀抗感染，病兒體溫降至正常，牙齦腫脹及流涕癥狀好轉(zhuǎn)后，暫未予升白等特殊治療，家長要求自動出院，出院時中性粒細(xì)胞絕對值仍低于正常。16月齡時因“敗血癥、先天性粒細(xì)胞減少”入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以頭孢曲松及阿莫西林抗感染，仍反復(fù)發(fā)熱，換為頭孢哌酮舒巴坦及氟氯西林抗感染仍不能控制體溫，換用亞胺培南加強(qiáng)抗感染及粒細(xì)胞刺激因子等對癥治療后，病兒體溫恢復(fù)正常，但中性粒細(xì)胞絕對值較入院前降低，出院1個月后門診血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞絕對值較出院時升高但仍處于中性粒細(xì)胞缺乏范圍之內(nèi)。

輔助檢查：2017年3月入院血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)7.14×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.4×109/L；淋巴細(xì)胞亞群：總T細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞正常，中性粒細(xì)胞感染指數(shù)CD64為7.81。2017年8月門診血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)6.51×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.45×109/L。2017年8月入院血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)5.66×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.4×109/L；血DC：中性分葉核細(xì)胞2%，異形淋巴細(xì)胞5%，成熟淋巴細(xì)胞67%，成熟單核細(xì)胞25%。2017年8月出院血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)5.34×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.03×109/L。2017年10月入院血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)5.93×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.00×109/L；血DC：中性分葉核5%，異形淋巴細(xì)胞10%，成熟淋巴細(xì)胞64%，成熟單核細(xì)胞20%；免疫球蛋白：免疫球蛋白IgA 1.06 g/L，免疫球蛋白IgG 22.34 g/L，免疫球蛋白IgM 1.93 g/L；T細(xì)胞亞群：總T細(xì)胞百分比減少，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞百分比正常。2017年10月出院時血結(jié)果：白細(xì)胞總數(shù)4.63×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.01×109/L；血DC：中性分葉核9%，異形淋巴細(xì)胞3%，成熟淋巴細(xì)胞61%，成熟單核細(xì)胞26%。2017年12月入院血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)4.29×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.67×109/L。住院期間完善2次血常規(guī)檢查，白細(xì)胞總數(shù)分別為4.13×109/L及4.43×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值分別為0.16×109/L及0.26×109/L。2017年12月出院血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)4.01×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.16×109/L。2018年1月門診血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)6.09×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.34×109/L。2018年2月入住我院血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)7.6×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.85×109/L。2016年9月10日骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生略減低，?！眉t＝0.45；粒系增生減低，占有核細(xì)胞11.5%左右，核左移；紅系增生活躍，占有核細(xì)胞26.5%左右，以中晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大小不等。血液系統(tǒng)異常相關(guān)單基因遺傳病總篩查：ELANE基因突變，核酸突變c.197T＞G（外顯子2），氨基酸突變DM66R。

2 討論

先天性中性粒細(xì)胞減少指外周血循環(huán)中性粒細(xì)胞絕對值低于正常，2周至1歲兒童中性粒細(xì)胞絕對值＜1.0×109/L，1歲以上兒童中性粒細(xì)胞絕對值＜1.5×109/L，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值＜0.5×109/L時，稱為重型中性粒細(xì)胞減少癥（severe congenital nertropenia，SCN），CN病兒較易發(fā)生嚴(yán)重感染，且發(fā)生骨髓增生異常綜合征及急性白血病的風(fēng)險增高［2-3］。病例中病兒系ELANE基因突變，ELANE基因定位于19號染色體短臂1區(qū)3帶3亞帶（19p13.3），外顯子中常見的突變有：外顯子2堿基替換（C→T），外顯子4堿基替換（C→A），外顯子5堿基替換（G→T或G→A）［4］，病兒表現(xiàn)為外顯子2堿基替換（T→G），基因檢測結(jié)果提示此位點突變目前暫未有報道。

蛋白質(zhì)的翻譯在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的核糖體中進(jìn)行，未折疊的多肽鏈通過Sec61復(fù)合物進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的未折疊多肽進(jìn)行糖基化，依次折疊形成蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)及三級結(jié)構(gòu)，正確折疊的蛋白質(zhì)可進(jìn)入高爾基體，完成后續(xù)加工，未正確折疊的蛋白質(zhì)在分子伴侶的協(xié)助下反復(fù)折疊至正確形式或者送回細(xì)胞質(zhì)，啟動蛋白質(zhì)泛素化降解。ELANE基因突變影響分子伴侶蛋白表達(dá)，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊的蛋白質(zhì)增多，引發(fā)“未折疊反應(yīng)”，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。ELANE基因突變引起的細(xì)胞凋亡在中性粒細(xì)胞中表現(xiàn)尤為明顯，理由如下：第一、中性粒細(xì)胞更新快，每公斤體重每小時機(jī)體可產(chǎn)生5×106個；第二、中性粒細(xì)胞有多種功能，包括流動性、吞噬作用及胞外殺菌作用，上述功能與ELANE基因控制的相關(guān)蛋白酶表達(dá)密切相關(guān)［5-6］，后者主要分布在成熟中性粒細(xì)胞初級顆粒中，作為一種髓系細(xì)胞特異性絲氨酸蛋白酶，該酶可水解多種細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)菌成分［7］。

先天性中性粒細(xì)胞減少特別是重型先天性中性粒細(xì)胞減少通常在兒童早期被診斷，診斷線索可能是出生幾天發(fā)生的急性嚴(yán)重臍部感染，或是新生兒期嚴(yán)重的細(xì)菌感染如新生兒肺炎，或是嬰兒期皮膚感染和深層組織膿腫。李巖與郝國平［9］報道1例病兒生后不久即合并新生兒肺炎、新生兒臍炎、新生兒敗血癥及嚴(yán)重的肛周軟組織感染，經(jīng)血液系統(tǒng)異常相關(guān)單基因遺傳病總篩查確診為ELANE基因雜合突（c.301G＞A）。2歲內(nèi)病兒常常發(fā)生嚴(yán)重的口腔潰瘍、牙齦炎及牙周炎［8］，劉永紅等［10］報道一例ELANE基因雜合突變（c.640G＞A）病兒發(fā)生嚴(yán)重牙周損害病例，臨床表現(xiàn)為唇側(cè)牙齦重度萎縮，牙齒表面色素沉著，牙齒松動明顯。

目前，粒細(xì)胞集落刺激因子為CN首選治療，一般情況下，治療從低劑量或中度劑量開始，一些病人治療劑量每隔10～14 d需逐漸增加，直至中性粒細(xì)胞絕對值＞1.0×109/L。盡管大部分病人對粒細(xì)胞集落刺激因子治療有效，但干細(xì)胞移植為最根本的治療手段，特別是對中粒細(xì)胞集落刺激因子治療無效及合并血液腫瘤如急性粒細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征的病兒，造血干細(xì)胞移植成為唯一可用治療，增加預(yù)期壽命，提高病兒生活質(zhì)量［11］。值得一提的是，在粒細(xì)胞集落刺激因子治療期間，少部分病兒會出現(xiàn)CSF3R基因突變，此突變基因通過影響DNA甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)間接調(diào)節(jié)其他基因表達(dá)，從而使病情向骨髓異常綜合征或急性髓系白血病方向發(fā)展［12-13］。