由婷婷，白春梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100730

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一類具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物、能產(chǎn)生生物活性肽和（或）多肽激素的惡性腫瘤，根據(jù)其有無激素分泌及激素分泌量，分為功能性NET和無功能性NET[1]。根據(jù)腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)（細(xì)胞分裂指數(shù)及Ki-67指數(shù)），2010年，世界衛(wèi)生組織（WHO）出版的消化系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]將消化系統(tǒng)NET分為高、中、低3個(gè)級(jí)別（即G1、G2、G3級(jí)）。隨著診斷水平不斷提高，近40年來，NET的發(fā)病率明顯升高，特別是起源于胃腸道和胰腺的NET。美國(guó)國(guó)立癌癥研究院“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（surveillance,epidemiology,end results，SEER）”數(shù)據(jù)顯示，1973年至2004年，NET發(fā)病率從1.09/100 000升至5.25/100 000，呈明顯上升趨勢(shì)[3]。特別值得注意的是，兒童、青年等群體中也逐漸發(fā)現(xiàn)了NET，最早發(fā)病年齡為5歲，且隨年齡增加患病率逐漸升高[4]。

目前，臨床應(yīng)用較為廣泛的NET治療手段包括手術(shù)、化療、生長(zhǎng)抑素類似物（如奧曲肽、蘭曲肽）、靶向治療（如舒尼替尼、依維莫司）和局部介入治療等。隨著對(duì)NET認(rèn)識(shí)的深入，臨床越來越多地發(fā)現(xiàn)上述治療手段均存在一定的局限性[4]：①晚期NET患者的轉(zhuǎn)移灶或原發(fā)灶無法通過手術(shù)切除；②奧曲肽、蘭瑞肽等生長(zhǎng)抑素類似物可緩解激素過度分泌所致的臨床癥狀卻難以實(shí)現(xiàn)影像學(xué)及生物學(xué)緩解；③全身化療的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）較短；④靶向治療可延長(zhǎng)NET患者的PFS，但總有效率較低。放射性核素肽受體介導(dǎo)治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）被認(rèn)為是不可切除性或轉(zhuǎn)移性NET的可能治療方法而逐漸受到關(guān)注[4]。

1 PRRT概述

放射性同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物通常包括生長(zhǎng)抑素類似物（肽）、螯合劑[如二乙基三胺五乙酸（diethylene triamine pentacetate acid，DTPA）、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四羧酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）]和放射性核素3部分。發(fā)射β顆粒的放射性核素與肽環(huán)螯合而形成定向的放射性藥物，通過與NET細(xì)胞表面過表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）結(jié)合，向NET細(xì)胞內(nèi)化傳送具有殺傷性的放射性核素，從而保證放射性核素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)維持較高的濃度。與傳統(tǒng)束狀輻射放射線治療不同，PRRT屬于分子靶向的定向放療[4]。

自PRRT應(yīng)用于臨床以來，共研制出3代放射性核素用于抗腫瘤治療。第一代的放射性核素111銦（111In）可部分緩解NET相關(guān)臨床癥狀，但影像學(xué)緩解不佳且血液學(xué)毒性，因此未廣泛開展臨床研究[5]。目前，關(guān)于放射性核素的研究主要集中于第2代90釔（90Y）和第3代177镥（177Lu）。90Y-DOTA0-Tyr3-奧曲肽（90Y-DOTATOC）和177Lu-DOTA0-Tyr3-奧曲肽（177Lu-DOTATATE）是基于第2代和第3代放射性核素所研制的兩種肽受體介導(dǎo)的放射性核素[6]，二者發(fā)射的粒子、粒子能量和組織穿透力等方面均不相同。90Y的半衰期為64小時(shí)，是純?chǔ)律渚€輻射的放射性核素（顆粒能量最大值為2.280 MeV，平均值為0.934 MeV），其β顆粒穿透軟組織深度最大值為11.0 mm，平均值為3.9 mm。177Lu半衰期為162小時(shí)，是β和γ射線輻射的放射性核素；與90Y相比，177Lu顆粒能量值更低（顆粒能量最大值為0.498 MeV，平均值為0.133 MeV），且β顆粒穿透軟組織深度更淺（最大值為1.70 mm，平均值為0.23 mm）[6-7]。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，90Y對(duì)于直徑較大腫塊的效果可能更好，而177Lu則在直徑較小腫瘤中展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[8]。此外，177Lu可同時(shí)發(fā)射β和γ兩種放射性核素，可通過檢測(cè)γ放射性核素評(píng)估患者治療后體內(nèi)放射性核素劑量[5]。

2 PRRT的臨床研究

近30年來，PRRT治療NET一直是臨床研究的熱點(diǎn)，但由于受到治療條件和技術(shù)水平的限制，多數(shù)研究為歐洲的單中心Ⅱ期研究，納入患者的原發(fā)灶多為胃腸道和胰腺，PFS＞16個(gè)月[9-12]。Imhof等[13]開展的90Y-DOTATC的Ⅱ期大型單中心臨床研究，共納入1109例診斷明確、12個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃腸道和胰腺NET患者，其中多數(shù)患者既往接受過手術(shù)（54.6%）、化療（29.7%）、放療（12.9%）等相關(guān)治療?；颊呙總€(gè)治療周期（共治療1～10個(gè)周期，中位治療周期為2個(gè)周期）均接受90Y-DOTATC靜脈注射，注射劑量為3.7 GBq/m2，并根據(jù)疾病進(jìn)展情況及藥物相關(guān)不良反應(yīng)調(diào)整治療周期。結(jié)果顯示，378例（34.1%）患者達(dá)到形態(tài)學(xué)緩解，即計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）或超聲等影像學(xué)檢查顯示，所有可測(cè)量病灶的最長(zhǎng)徑總和較前縮??；172例（15.5%）患者達(dá)到生化學(xué)緩解，即治療后腫瘤標(biāo)志物水平降低，如5-羥基吲哚-3-乙酸（5-hydroxyindole-3-acetic acid，5-HI-AA）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）；329例（29.7%）患者達(dá)到臨床緩解，即臨床癥狀（如面色潮紅、腹瀉、疲勞）有所改善。該研究證實(shí)PRRT可有效延長(zhǎng)NET患者的生存期，中位生存期達(dá)94.6個(gè)月，亞組分析顯示，分化良好、SSTR高表達(dá)的NET患者接受PRRT可明顯獲益。

NETTER-1研究[9]是首個(gè)Ⅲ期國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究，為177Lu-DOTATATE治療NET的有效性提供了直接證據(jù)。該研究共納入229例分化良好、SSTR表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性中腸NET患者，納入前接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量奧曲肽（20～30 mg，每3～4周1次）治療且疾病進(jìn)展。該研究將患者隨機(jī)分為研究組（n=116）和對(duì)照組（n=113），研究組患者接受4個(gè)周期的177Lu-DOTATATE治療（單次劑量為7.4 Gy，8周為1個(gè)周期）；對(duì)照組患者接受奧曲肽治療（單次劑量為60 mg，4周為1個(gè)周期）。結(jié)果顯示，研究組患者 20個(gè)月 PFS率為 65.2%（95%CI：50.0～76.8），而對(duì)照組患者僅 10.8%（95%CI：3.5～20.3）。截止2015年7月24日（即研究開展35個(gè)月），對(duì)照組患者的中位PFS為8.4個(gè)月（95%CI：5.8～9.1），而研究組患者尚未達(dá)到中位PFS。177Lu-DOTATATE與奧曲肽治療NET，疾病進(jìn)展或病死的OR=0.21（95%CI：0.13～0.33，P＜0.01），即接受177Lu-DOTATATE治療可將降低79%的疾病進(jìn)展或病死率。研究組和對(duì)照組客觀緩解率分別為18%和3%，病死例數(shù)分別為14例和26例，目前數(shù)據(jù)尚不足以預(yù)估中位總生存期（overall survival，OS）。該前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，177Lu-DOTATATE治療疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性中腸NET的療效優(yōu)于長(zhǎng)效奧曲肽。

3 PRRT適應(yīng)證和禁忌證

生長(zhǎng)抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）檢查發(fā)現(xiàn)，SSTR在NET細(xì)胞中表達(dá)水平較高，是接受PRRT治療的先決條件。目前PRRT治療的主要適用人群為手術(shù)不可切除和（或）轉(zhuǎn)移且分化良好的G1、G2期NET患者，而對(duì)于分化良好的G3級(jí)NET目前仍缺乏PRRT治療反應(yīng)率及臨床獲益的相關(guān)數(shù)據(jù)，可選擇性應(yīng)用PRRT。其他適應(yīng)證包括預(yù)期生存期超過3個(gè)月、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）＜4分等[14]。2017年，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society System，ENETS）指南推薦，妊娠期或哺乳期、腎功能不全（肌酐清除率＜40～50 ml/min）、不可逆的血液學(xué)毒性（血紅蛋白＜8 g/dl，血小板＜75×109/L，白細(xì)胞＜2×109/L）、急性肝功能不全（總膽紅素＞正常值上限3倍或白蛋白＜30 g/L，同時(shí)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)）、急性心功能不全[15]。

4 PRRT在NET治療中的應(yīng)用

4.1 研究人群

目前，大部分臨床試驗(yàn)多納入的是SSTR表達(dá)陽性的G1或G2級(jí)NET患者[2]。德國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究共納入450例G1或G2級(jí)NET患者，分別接受177Lu-DOTATATE、90Y-DOTATC單獨(dú)或聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，G1級(jí)患者未達(dá)到中位OS，中位PFS為43個(gè)月；而G2級(jí)患者的中位OS和PFS分別為58個(gè)月和39個(gè)月，表明PRRT可使G1、G2級(jí)NET患者明顯獲益，且177Lu-DOTATATE單獨(dú)或與90Y-DOTATC聯(lián)合的臨床療效優(yōu)于90Y-DOTATC單獨(dú)治療的效果[16]。

G3級(jí)NET患者多因侵襲性強(qiáng)、中位OS短，而接受以順鉑/依托泊苷為主的全身化療方案治療[17]，因此，關(guān)于G3級(jí)NET患者接受PRRT治療的生存數(shù)據(jù)相對(duì)有限[15]。但有研究認(rèn)為，Ki-67指數(shù)＞55%的G3級(jí)NET患者可以從鉑類化療中獲益，而Ki-67指數(shù)≤55%的患者卻不能從中獲益，該研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)一線化療相比，PRRT治療可明顯延長(zhǎng)Ki-67指數(shù)≤55%的NET患者的中位OS（46個(gè)月vs14個(gè)月）；而對(duì)于Ki-67指數(shù)＞55%患者的療效則短于標(biāo)準(zhǔn)一線化療患者的中位OS（7個(gè)月vs10個(gè)月）[18]。Thang等[19]開展的單中心回顧性研究共納入28例接受PRRT治療的G3級(jí)NET患者，結(jié)果顯示，Ki-67指數(shù)≤55%患者的中位PFS和中位OS分別為12個(gè)月和46個(gè)月；而Ki-67指數(shù)＞55%患者的生存期明顯縮短，中位PFS和中位OS僅為4個(gè)月和7個(gè)月。表明PRRT存在治療G3級(jí)NEN患者的可能性，尤其是對(duì)于Ki-67≤55%的G3級(jí)NET患者。目前，G1、G2級(jí)NET患者可從PRRT治療中獲益已基本明確，但對(duì)于G3級(jí)NET患者的有效性仍需更多的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

4.2 原發(fā)病灶與PRRT療效

關(guān)于PRRT的研究納入的多為胃腸道和胰腺NET患者，證據(jù)級(jí)別最高的NETTER-1Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究納入的也為中腸NET患者，其他部位如肺、縱隔等NET患者接受PRRT治療的數(shù)據(jù)較少。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入56例6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的NET患者，亞組分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道和胰腺NET患者經(jīng)PRRT治療后中位PFS（30.3個(gè)月）和中位OS（34.7個(gè)月）明顯長(zhǎng)于來源于支氣管肺部、胸腺、腎臟、子宮等其他部位及不明部位的NET患者（中位PFS和中位OS分別為6.0個(gè)月和13.3個(gè)月）[20]。該研究表明胃腸道和胰腺來源的NET患者接受PRRT治療的生存獲益優(yōu)于其他來源的NET患者，這可能與組織起源不同有關(guān)。另一項(xiàng)前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，來源于胰腺、直腸的NET患者在接受PRRT治療后，客觀緩解率分別為44.6%和45.5%，明顯高于總體水平（24.0%）[21]。目前，基于不同器官起源的NET患者接受PRRT治療的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)有限，因此，尚不能證實(shí)不同器官來源的NET對(duì)PRRT治療的反應(yīng)性存在差異。

4.3 PRRT在NET治療中的選擇

目前，關(guān)于PRRT的臨床研究多納入的是化療、生長(zhǎng)抑素類似物等治療失敗的患者。PRRT治療可有效延長(zhǎng)上述患者的PFS和OS，表明PRRT治療NET的有效性已得到初步認(rèn)可，但PRRT治療尚未被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和ENETS指南推薦作為NET的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法，這可能與臨床影響因素多、設(shè)備條件不足、缺乏一線治療生存數(shù)據(jù)、安全性不足和治療劑量未明確等因素有關(guān)。

4.3.1 臨床影響因素多NET治療方案的臨床影響因素包括腫瘤級(jí)別、腫瘤負(fù)荷、進(jìn)展速度和腫瘤原發(fā)部位等，但尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。目前，美國(guó)NCCN指南和ENETS指南多推薦生長(zhǎng)抑素類似物作為晚期胃腸道和胰腺來源的NET患者藥物治療的首選，疾病進(jìn)展后可根據(jù)原發(fā)部位選擇化療（胰腺）、靶向治療或PRRT（中腸）治療。

4.3.2 設(shè)備條件不足 除歐洲和加拿大，其他地區(qū)目前尚未在研究以外的情況下使用177Lu-DOTATATE及90Y-DOTATC治療NET，故其臨床應(yīng)用范圍相對(duì)有限。

4.3.3 缺乏一線治療生存數(shù)據(jù) 目前，PRRT治療多應(yīng)用于一線以上治療失敗的NET患者，缺乏將PRRT作為首選治療與化療、生長(zhǎng)抑素類似物或靶向治療進(jìn)行對(duì)比的生存數(shù)據(jù)，尚不能表明PRRT作為一線治療具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。NETTER-1研究中229例患者除接受奧曲肽治療外，近半數(shù)的患者既往接受過系統(tǒng)治療（研究組41%，對(duì)照組45%），約80%的患者接受過手術(shù)治療（研究組78%，對(duì)照組82%）[9]。另外一項(xiàng)Ⅱ期研究納入的56例NET患者中，30例（53.6%）接受過不同藥物治療[包括生長(zhǎng)抑素類似物（24例，42.9%）、全身化療（10例，17.9%）]、手術(shù)（46例，82.1%）、局部治療（11例，11.6%）和其他治療（2例，3.6%）[20]，該研究中，即使43%的患者僅接受了一個(gè)周期的177Lu-DOTATATE治療，所有患者的中位PFS（17.4個(gè)月，95%CI：7.9～26.9）亦明顯長(zhǎng)于單純應(yīng)用奧曲肽（14.4個(gè)月）[22]、蘭瑞肽（12.9個(gè)月）[23]和依維莫司（11.0個(gè)月）[24]等治療的患者。

4.3.4 安全性不足 在一項(xiàng)Ⅱ期單中心臨床研究中，1109例NET患者接受90Y-DOTATC治療，其中142例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制（白細(xì)胞減少67例，貧血11例，血小板減少64例），2例患者出現(xiàn)骨髓增生性疾病，其中1例于2個(gè)周期治療后診斷為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），1例于1個(gè)周期的治療后診斷為急性白血?。?02例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆性腎損傷，4、5級(jí)腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率分別高達(dá)65.7%（67例）和34.3%（35例）[13]。另一項(xiàng)對(duì)504例NET患者的不良反應(yīng)分析中，接受177Lu-DOTATATE治療24小時(shí)內(nèi)的急性不良反應(yīng)多為惡心（25%）、嘔吐（10%）和疼痛（10%），可能主要與氨基酸輸注相關(guān)；亞急性不良反應(yīng)多為Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制，3.6%的患者于治療后4～8周發(fā)生，而脫發(fā)的發(fā)生率則高達(dá)62.0%，4例患者于治療后診斷為MDS，其中1例患者有烷基化藥物化療史，而其他3例可能與PRRT治療相關(guān)；肝腎功能不全是較為嚴(yán)重的遲發(fā)性不良反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)腎功能不全可能與177Lu-DOTATATE治療直接相關(guān)，而肝功能指標(biāo)水平進(jìn)行性下降不能除外與肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展相關(guān)[12]。為進(jìn)一步驗(yàn)證177Lu-DOTATATE的安全性，Brabander等[25]納入了610例接受177Lu-DOTATATE并累積劑量超過100 mCi（3.7 GBq）的NET患者，并根據(jù)國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)4.0（common terminology criteria for adverse events version 4.0，CTCAE 4.0）評(píng)估出現(xiàn)的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，亞急性3～4級(jí)的貧血和血小板減少發(fā)生率分別為10%（61例）和5%（30例），而淋巴細(xì)胞減少的發(fā)生率則高達(dá)50%（288例）；隨訪108例患者至30個(gè)月時(shí)，仍有3～4級(jí)淋巴細(xì)胞減少的患者僅6例，53例患者的淋巴細(xì)胞減少處于1～2級(jí)；在遲發(fā)性不良反應(yīng)中，9例患者診斷MDS，其中5例患者因MDS死亡，同時(shí)7例患者診斷為急性白血??；此外，6例患者出現(xiàn)腎功能不全，但因?yàn)榛祀s因素較多，無法明確是否與接受177Lu-DOTATATE治療有關(guān)。上述研究表明，PRRT的主要不良反應(yīng)為腎臟毒性和血液學(xué)毒性。雖然目前關(guān)于PRRT的血液學(xué)毒性的報(bào)道多局限于個(gè)案，但PRRT的安全性仍需引起臨床醫(yī)師的充分重視。研究顯示，腎臟毒性與藥物劑量呈正相關(guān)，其發(fā)生率隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而增加[13]，腎臟毒性和血液學(xué)毒性限制了PRRT治療劑量。雖然目前已完成和正在進(jìn)行中的臨床研究表明，大部分患者可耐受PRRT治療相關(guān)的不良反應(yīng)，但已有部分患者出現(xiàn)明確治療相關(guān)的血液系統(tǒng)疾病和不可逆的腎臟損害，故仍需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索PRRT治療的安全性。

4.3.5 治療劑量尚未明確Garske-Román等[21]開展的接受177Lu-DOTATATE治療的轉(zhuǎn)移性NET患者的前瞻性研究中，高劑量177Lu-DOTATATE治療可明顯延長(zhǎng)患者中位PFS，提高臨床完全緩解率和部分緩解率。該研究中患者每個(gè)周期接受的177Lu-DOTATATE劑量為7.4 GBq，并持續(xù)3～9個(gè)治療周期至腎臟吸收劑量達(dá)到23 Gy或因其他原因（如嚴(yán)重不良反應(yīng)）終止治療。研究結(jié)果顯示，腎臟吸收劑量達(dá)到23 Gy組患者的中位PFS為54個(gè)月，明顯高于對(duì)照組（腎臟吸收劑量＜23 Gy）的25個(gè)月。因骨髓累積劑量＜2 Gy，該研究認(rèn)為血液學(xué)毒性主要與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，而腎臟毒性需將心血管疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病納入考量。該研究認(rèn)為即使患者合并了上述基礎(chǔ)疾病，仍可耐受23 Gy的腎臟吸收劑量，但該研究結(jié)果仍缺乏進(jìn)一步的證據(jù)支持。因考慮劑量相關(guān)不良反應(yīng)，有研究者提出，在接受PRRT治療時(shí)，應(yīng)制訂個(gè)體化生理藥代動(dòng)力學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型，通過采集患者的全身生理參數(shù)，為NET患者制訂全身γ平面成像，并測(cè)定血漿含量。根據(jù)不同劑量肽段擬合的時(shí)間-效應(yīng)曲線，計(jì)算時(shí)間綜合活動(dòng)系數(shù)、腎臟的最大生物學(xué)有效劑量以及腫瘤、肝臟、脾臟、骨髓的生物學(xué)有效劑量，從而制訂最佳的治療劑量。PBPK模型的提出為PRRT個(gè)體化治療提供了部分可能性，但藥物劑量計(jì)算過程的繁雜也限制了PRRT的廣泛應(yīng)用。

盡管目前尚不能將PRRT作為NET的一線治療方案，但PRRT的靶向治療思路不僅為NET治療提供了新的發(fā)展方向，也為PRRT未來治療地位的提高創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，如177Lu-DOTATATE與90Y-DOTATC聯(lián)合應(yīng)用可提高NET的緩解率[8]。基于PRRT的靶向治療思路，目前相關(guān)研究也在進(jìn)行中，如將生長(zhǎng)抑素類似物與SSTR拮抗劑結(jié)合[26]、生長(zhǎng)抑素類似物螯合一種化療藥或精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartate，RGD）肽。RGD肽可抑制腫瘤新生血管形成，同時(shí)通過活化半胱氨酸蛋白酶-3誘發(fā)細(xì)胞凋亡。有研究推測(cè)，可利用化療藥物及RGD的細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[27]。目前已有研究證實(shí)RGD-DTPA-奧曲肽可促進(jìn)NET腫瘤細(xì)胞的凋亡[28]，但I(xiàn)期臨床試驗(yàn)尚未開展。

5 小結(jié)

目前對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物等藥物治療失敗后的SRS呈高攝取狀態(tài)的NET患者，PRRT治療能夠延長(zhǎng)此類患者的PFS和OS，其治療NET的有效性已得到初步證實(shí)。但由于受到臨床影響因素多、設(shè)備條件不足、缺乏一線治療生存數(shù)據(jù)、安全性不足和治療劑量未明確等因素的影響，PRRT尚未被NCCN指南及ENETS指南推薦為NET的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。PRRT目前尚處于試驗(yàn)評(píng)估階段，仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證其有效性與安全性。