張智博，李曄，李濤，胡毅，焦順昌，汪進良

解放軍總醫(yī)院腫瘤內科，北京 100853

免疫檢查點在維持正常的生理性免疫平衡、保護正常組織免受病理反應性的損傷方面發(fā)揮著重要的作用。然而，腫瘤細胞能夠利用免疫檢查點抑制T淋巴細胞的抗腫瘤作用，以逃避機體免疫系統的識別和攻擊。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）能夠解除此種抑制，激活T淋巴細胞的抗腫瘤作用，而且不良反應相對化療較輕，抗腫瘤作用持續(xù)時間較長[1-3]。但ICI治療的總有效率較低，因此，如何篩選免疫治療的優(yōu)勢人群顯得尤為重要。療效預測標志物有助于優(yōu)勢人群的篩選。目前，臨床常用的療效預測標志物主要包括程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）、高腫瘤突變負荷（tumor mutation burdon，TMB）、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）和錯配修復基因缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR），然而這些指標的獲取多數需要對腫瘤組織進行檢測，獲取較困難，且預測效能不高，因此，如何尋找便捷、可靠的療效預測標志物是免疫治療領域亟待解決的問題。腫瘤患者的一般臨床資料的獲取較容易，且與ICI治療的療效及患者的預后有關。因此，本文對腫瘤患者臨床特征與ICI療效及患者預后關系的研究進展作一綜述，以提高臨床醫(yī)師對該領域的認識。

1 臨床特

1.1 性別

研究發(fā)現，女性患者的免疫力強于男性患者[4]，分析這種差異可能與患者免疫治療后的預后有關。Conforti等[5]對腫瘤患者性別與免疫治療后患者預后的關系進行Meta分析，本分析共納入11 351例晚期腫瘤患者，其中，男性患者7646例（67%），女性患者3705例（33%），結果顯示，免疫治療組與對照組相比，男性患者的總體死亡風險降低了28%（HR=0.72，95%CI：0.65～0.79），而女性患者的總體死亡HR降低了14%（HR=0.86，95%CI：0.79～0.93）；男性患者的預后明顯優(yōu)于女性患者（P＜0.01）。然而Jiang等[6]進行的Meta分析結果顯示，男性患者中，免疫治療組患者的無進展生存時間（progress free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）均明顯長于化療組患者（HR=0.76、0.69，P＜0.01）；同樣，女性患者中，免疫治療組患者的OS明顯長于化療組患者（HR=0.70，P＜0.01），但兩組患者的PFS比較，差異無統計學意義（HR=0.99，P＞0.05）；且該研究未發(fā)現腫瘤患者的性別與腫瘤免疫治療后患者的預后有關。因此，腫瘤患者的性別與免疫治療的預后是否有關有待進一步研究證實。

1.2 年齡

高齡患者的免疫狀態(tài)相對較差，因此，年齡常被用于評估患者的免疫狀態(tài)及對治療的耐受性。一項關于NSCLC免疫治療的Meta分析結果顯示，年齡＜65歲患者中，免疫治療組患者的PFS和OS均長于化療組（HR=0.80、0.71，P＜0.05）；而年齡≥65歲患者中，免疫治療組患者的OS明顯長于化療組（HR=0.69，P＜0.01），PFS未見延長（HR=0.89，P＞0.05）[6]。Betof等[7]對254例轉移性黑色素瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，按照年齡的不同將患者分為＜50歲組（n=57例）、50～64歲組（n=85例）、65～74歲組（n=65例）、≥75歲組（n=47例），研究結果顯示，各組患者的中位OS和中位PFS相似。多項臨床研究亦均未發(fā)現年齡與腫瘤患者免疫治療后的預后有關[6-9]。然而，Nosrati等[10]回顧性分析了腫瘤患者的年齡與PD-1抑制劑療效的關系，結果顯示，年齡≥65歲者使用PD-1抑制劑的療效較年齡＜65歲者更好（OR=0.55，P＜0.05），提示年齡與PD-1抑制劑的療效有關。因此，年齡與免疫治療的療效及患者預后的關系尚存爭議，有待進一步研究。

1.3 腫瘤家族史

腫瘤的發(fā)生具有遺傳易感性，有腫瘤家族史的患者可能對免疫治療更加敏感。一項關于ICI治療晚期腫瘤的多中心回顧性研究結果顯示，有腫瘤家族史患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為45.2%和68.8%，無腫瘤家族史患者的ORR和DCR分別為24.7%和52.6%，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明有腫瘤家族史患者的療效優(yōu)于無腫瘤家族史患者[11]。在dMMR的發(fā)生率方面，有腫瘤家族史患者較無腫瘤家族史者高，因此，其TMB更高，從而產生更多的腫瘤新生抗原；同時，有腫瘤家族史患者的患病時間相對較早，患者的免疫功能相對更好，這可能是ICI對有腫瘤家族史患者的療效更好的原因。

1.4 體力狀態(tài)評分

體力狀態(tài)（performance status，PS）普遍用于腫瘤治療方案的制訂和對腫瘤患者預后的判定。一項納入124例晚期NSCLC患者的回顧性研究發(fā)現，應用納武單抗治療后，PS評分≥2分者的預后較PS評分＜2分者差，即使PD-L1表達陽性的患者亦未能夠從納武單抗的治療中獲益[8]。Park等[12]對應用納武單抗治療的159例NSCLC患者的預后進行分析，結果顯示，PS評分≥2分者的OS明顯短于PS評分＜2分者（HR=2.1，P＜0.01）。另一項關于納武單抗治療晚期NSCLC的回顧性研究得出了相似的結論，結果顯示，PS評分≥2分者的預后較PS評分＜2分者差，OS和PFS均明顯縮短（HR=2.49、1.89，P＜0.01）[13]。PS評分越高，腫瘤患者的PS越差，預后本身也就越差，至于與免疫治療后患者預后的關系如何，可能還需要更多的研究和多因素的分析來揭示。

1.5 遠處轉移

一項派姆單抗對惡性黑色素瘤和NSCLC的腦轉移灶的療效評估結果顯示，派姆單抗對惡性黑色素瘤和NSCLC的腦轉移灶的改善率分別為22%和33%，研究認為派姆單抗在腦轉移灶的治療中是安全、有效的[14]。一項關于PD-1/PD-L1治療NSCLC的Meta亞組分析結果顯示，未發(fā)生腦轉移的患者較發(fā)生腦轉移患者的死亡風險降低了29%，OS明顯改善（HR=0.71，P＜0.01）；因此，發(fā)生腦轉移是影響患者預后的危險因素[6]。Bagley等[13]回顧性分析了接受納武單抗治療的NSCLC患者的預后情況，結果顯示，發(fā)生肝轉移患者較未發(fā)生肝轉移者的OS縮短（HR=2.13，P＜0.05），提示肝轉移是影響NSCLC患者預后的危險因素。另有研究也認為，與發(fā)生肝轉移者相比，納武單抗對未發(fā)生肝轉移者的療效更好（OR=0.34，P＜0.01）[10]。晚期腫瘤多存在遠處轉移，與未發(fā)生遠處轉移的患者相比，發(fā)生遠處轉移患者（尤其肝轉移和腦轉移患者）對ICI治療的療效和預后更差。

1.6 吸煙

吸煙是基因不穩(wěn)定的主要因素之一，吸煙可導致TP53突變，并與腫瘤高TMB有關[15-17]。TMB越高，腫瘤新抗原的表達越多，免疫治療的療效可能越好[18]。一項針對晚期NSCLC患者的Meta分析結果顯示，免疫治療組中有吸煙史與無吸煙史患者的 OS 獲益相似（HR=0.69、0.79，P＞0.05）[19]。Kim等[20]對吸煙與免疫治療后NSCLC患者預后的關系進行了Meta分析，結果顯示，吸煙與免疫治療后NSCLC患者的預后有關（P＜0.05）。在一線治療中，接受免疫治療的有吸煙史者較接受化療的有吸煙史者的PFS有獲益趨勢，但差異無統計學意義（HR=0.85，P＞0.05），而接受免疫治療的無吸煙史者較接受化療的無吸煙史者的PFS明顯縮短（HR=2.30，P＜0.01）。在二線以上的治療中，接受免疫治療的有吸煙史者較接受化療的有吸煙史者的死亡風險降低了30%（HR=0.70，P＜0.01），而接受免疫治療的無吸煙史者與接受化療的無吸煙史者的OS比較，差異無統計學意義（HR=0.79，P＞0.05）。Hellmann等[21]根據吸煙情況將患者分為無吸煙組（＜100根）、輕度吸煙組（≤5包年）、既往吸煙（＞5包年且戒煙＞1年）及持續(xù)吸煙組（未戒煙），結果顯示，既往吸煙及持續(xù)吸煙組患者的ORR明顯高于無吸煙組和輕度吸煙組（P＜0.05），且免疫治療有效者的煙草暴露量高于無效者（50包年vs36包年，P＜0.05）；然而各組患者的PFS并未隨著吸煙暴露量的增加而延長，PFS與戒煙時間亦不相關。一項針對納武單抗治療PD-L1高表達的NSCLC患者的臨床研究將患者分為無吸煙組（＜100根）、輕度吸煙組（≤10包年）和重度吸煙組（＞10包年），各組患者的PD-L1表達均衡；結果顯示，重度吸煙組患者的TMB明顯高于不吸煙及輕度吸煙組（8.2/MBvs4.1/MB，P＜0.01），兩組患者的ORR相似；在PD-L1高表達的患者中，重度吸煙患者的PFS（4.8個月vs3.29個月，P＞0.05）和緩解持續(xù)時間（duration of response，DoR）（17.7個月vs10.8個月，P＜0.05）長于無吸煙及輕度吸煙患者[22]。吸煙患者，尤其重度吸煙患者，TMB較高，腫瘤的免疫原性更強，因此免疫治療的療效更好；即使在PD-L1高表達的患者中，重度吸煙者較無吸煙及輕度吸煙患者的免疫治療療效更優(yōu)。

1.7 放療史

腫瘤局部放療能夠促進腫瘤相關抗原和損傷相關模式分子的釋放，進而激活機體免疫系統發(fā)揮抗腫瘤作用[23-24]。Shaverdian等[25]通過KEYNOTE-001試驗發(fā)現，派姆單抗治療NSCLC前，接受放療者的預后較未接受放療者好，中位PFS和中位OS均延長（6.3個月vs2.0個月，10.7個月vs5.3個月，P＜0.05）。但是，一項關于納武單抗治療NSCLC的多中心回顧性研究結果顯示，無放療史患者與有放療史患者（接受放療的時間為6個月內）的PFS相似（HR=0.65，P＞0.05），研究認為，既往接受放療不是免疫治療療效的預測因素[26]。然而以上研究均為回顧性研究，難免存在偏倚，既往是否接受放療與ICI療效的相關性仍需進一步研究。

1.8 化療史

化療作為抗腫瘤治療的主要方法，通過細胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細胞，由于其選擇性差、毒性強，傳統觀點認為化療對免疫系統具有一定的損傷和抑制作用[27]。然而，Kaderbhai等[28]進行的一項多中心回顧性研究顯示，一線化療有效者后續(xù)接受納武單抗治療的有效率為60%，而一線化療無效者后續(xù)接受納武單抗治療的有效率僅為20%，二者比較，差異有統計學意義（P＜0.01），表明患者對一線化療的反應與免疫治療的療效有關。理論上，化療導致腫瘤細胞死亡可釋放腫瘤相關抗原，而一線化療有效者能夠釋放更多的腫瘤相關抗原刺激機體發(fā)生抗腫瘤的作用，因而免疫治療的療效更好。然而腫瘤患者對一線化療的反應能否預測免疫治療的療效及預后仍需進一步研究。

1.9 免疫相關不良反應

免疫治療可激活免疫系統，在抗腫瘤的同時對正常組織和器官亦產生損害，從而引起免疫相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）。多項研究發(fā)現irAE與ICI的療效有關。Freeman-Keller等[29]在應用納武單抗治療惡性黑色素瘤患者的過程中發(fā)現，出現irAE者較未出現irAE者的預后更好；亞組分析結果顯示，皮疹和白癜風與免疫治療后患者的預后有關，免疫治療后出現皮疹和白癜風的患者的OS較未出現皮疹和白癜風患者延長（HR=0.423、0.184，P＜0.05）。Sanlorenzo等[30]研究發(fā)現，免疫相關的皮膚不良反應與腫瘤緩解時間的延長有關（P＜0.01）。一項派姆單抗治療惡性黑色素瘤的前瞻性研究顯示，白癜風與免疫治療的療效有關，出現白癜風患者的ORR高于未出現白癜風的患者（71%vs28%，P＜0.05）[31]。同樣，有學者發(fā)現，在免疫治療中，出現免疫性垂體炎和免疫性關節(jié)炎患者的療效更好[32-33]。然而，在易普利姆瑪治療惡性黑色素瘤的臨床研究中，并未發(fā)現irAE與療效有關，出現irAE患者的療效與未出現irAE患者的療效相似[34]。irAE由激活的自身免疫反應所引起，涉及全身各個組織和器官，然而并非所有的irAE均與療效和預后有關，因此，對于irAE與ICI療效和預后的關系，仍需要進一步深入研究。

2 外周血生物標志物

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥有關[35]。中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）均可反映機體的炎性狀態(tài)，然而NLR指標更加敏感。研究發(fā)現，晚期腫瘤患者的NLR升高[36-37]。乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）是能量代謝的重要酶類，存在于所有組織細胞的細胞質內，當細胞受損后可釋放入血，導致外周血中的LDH升高。多項研究發(fā)現，外周血生物標志物如ANC、NLR、CRP、LDH與免疫治療的療效及患者的預后有關，簡述如下。

2.1 ANC

中性粒細胞代表機體的炎性狀態(tài)，而炎性反應能夠促進腫瘤的發(fā)展。一項納武單抗治療NSCLC的回顧性分析發(fā)現，免疫治療前，ANC低者免疫治療的療效更好[38]。Soyano等[39]對晚期NSCLC進行的一項回顧性研究得到了相似的結論，研究認為，PD-1抑制劑對基線ANC低的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于基線ANC高的晚期NSCLC患者。然而Parikh等[40]進行的研究并未發(fā)現基線ANC具有預測療效的價值，但首次治療后，免疫治療對外周血ANC≤4200/mm3者的療效較ANC＞4200/mm3者更好（OR=6.8，P=0.05）。以上研究均為小樣本回顧性研究，證據級別不高，因此，ANC能否作為免疫治療療效的預測標志物有待進一步臨床試驗研究。

2.2 NLR

外周血NLR反映了機體的炎性狀態(tài)。多項研究表明，NLR的升高與實體瘤患者的不良預后有關[41-43]。一項關于ICI治療晚期腫瘤患者預后的Meta分析結果顯示，免疫治療后，基線NLR高的患者OS和PFS均明顯縮短（HR=1.63、1.78，P＜0.01）[44]。Sacdalan等[45]進行的一項Meta分析同樣認為，免疫治療后，基線NLR高的患者的預后較差，OS和PFS亦均明顯縮短（HR=1.92、1.66，P＜0.01）。Suh等[9]研究發(fā)現，免疫治療6周時的NLR具有預測晚期NSCLC預后的價值，NLR高者的OS和PFS均明顯短于NLR低者（HR=3.9、15.09，P＜0.01）。目前研究認為NLR與腫瘤患者免疫治療后的預后有關，然而NLR作為動態(tài)指標，其檢測時機尚未明確，且NLR閾值尚無統一標準，因此，NLR作為預測預后的生物標志物指導臨床工作還需更加深入的研究。

2.3 LDH

研究發(fā)現，治療前，惡性黑色素瘤患者中，外周血LDH≤2.5倍正常值上限者較LDH＞2.5倍者更能從派姆單抗的治療中獲益[46-47]。Castro等[48]回顧性分析了94例NSCLC患者ICI治療前后LDH的變化情況，其中，66.67%的腫瘤進展者的LDH水平升高（P＜0.05）；治療前LDH＜400 U/L者的OS獲益優(yōu)于LDH≥400 U/L者（HR=0.45，P＜0.05）。另一項納武單抗治療NSCLC的回顧性研究同樣顯示，治療前，外周血LDH≥222 U/L者的死亡風險較LDH＜222 U/L者增加1.21倍，OS縮短（HR=2.21，P＜0.05）[38]。不僅治療前LDH水平與免疫治療的療效有關，有學者亦認為，免疫治療前后LDH的動態(tài)變化與免疫治療后患者的預后有關，免疫治療后LDH升高者的預后差[49]。以上研究均表明LDH能夠預測腫瘤患者免疫治療的預后；免疫治療前LDH基線高者，其免疫治療后的預后較差，而LDH正常者往往能從免疫治療中獲益，治療后LDH升高預示著腫瘤患者的預后較差。

2.4 CRP

腫瘤常引起炎性反應并伴隨外周血CRP的升高，CRP通常作為急性系統性炎癥指標，其升高與腫瘤負荷的增加和疾病進展有關[50]。Oya等[8]回顧性分析了124例接受納武單抗治療的NSCLC患者的預后情況，結果顯示，免疫治療前，CRP＜1.0 mg/dl組的ORR高于≥1.0 mg/dl組（8.3%vs25%，P＜0.05），PFS也有所延長（HR=0.48，P＜0.05），這表明治療前CRP低者較CRP高者的療效及預后更好。研究發(fā)現，CRP在惡性黑色素瘤中同樣具有預測作用，免疫治療前外周血CRP正常者的預后更好，而CRP增高者的預后較差[51-52]。Shibata等[53]對接受帕姆單抗一線治療的晚期NSCLC的臨床資料進行回顧性分析，研究納入PD-L1高表達、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陰性且ALK融合陰性的患者，結果顯示，免疫治療6周時，CRP高者較CRP低者的預后更好，研究認為帕姆單抗治療6周時CRP的變化對ICI的療效具有預測作用。

3 展望

近年來，ICI憑借良好的臨床療效和較低的不良反應發(fā)生率受到廣泛的關注，然而ICI的總有效率偏低?？深A測療效的生物標志物有助于獲益人群的篩選，推動晚期惡性腫瘤的個體化、精準化治療。目前臨床常用的療效預測標志物如PD-L1、TMB、dMMR和MSI-H的可及性較差，且不能準確地預測療效。腫瘤患者的臨床特征與免疫治療的療效有關，如性別、年齡、腫瘤家族史、PS評分、遠處轉移、吸煙史、放療史、化療史、irAE、ANC、NLR、LDH、CRP等，然而這些研究結論尚存爭議，有待今后開展大樣本的前瞻性研究加以驗證。隨著對免疫療效預測標志物研究的不斷深入，臨床特征與分子標志物的關系以及臨床特征與免疫治療療效和患者預后的關系將被更多的研究揭示，也將為ICI的臨床應用提供更多的指導，從而讓更多的腫瘤患者獲益。