王芳芳 王小芳

西安市閻良區(qū)西安630醫(yī)院風(fēng)濕科 陜西西安 710089

環(huán)磷酰胺（CTX）為細(xì)胞周期非特異性類(lèi)藥物，是治療風(fēng)濕免疫疾病的常用藥，盡管近些年新藥不斷上市，但CTX因其療效較好、不良反應(yīng)較少以及經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的優(yōu)點(diǎn)，仍受到臨床的重用。本研究回顧性分析了環(huán)磷酰胺沖擊治療92例風(fēng)濕免疫疾病的效果，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2014年5月到2017年5月92例風(fēng)濕免疫疾病患者，均符合2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，其中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎37例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡26例、狼瘡腎炎20例、系統(tǒng)性硬化病9例，男31例，女61例，年齡35～71歲，平均（43.18±8.44）歲，CTX大劑量沖擊治療40例，小劑量沖擊治療52例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝腎功能不全；②近12周內(nèi)使用過(guò)激素、免疫抑制劑治療；③未婚未育；⑤治療依從性差。

1.2 治療方法

藥物：CTX（恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026196，規(guī)格0.5g）。方法：大劑量沖擊治療：CTX10～16mg/kg，靜滴1h以上，頭6個(gè)月為每月1次，之后每3個(gè)月1次，累積量至6～8g后停藥。小劑量沖擊治療：CTX400mg，靜注，頭3個(gè)月為半月1次，之后每月1次，連續(xù)6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥征消失，實(shí)驗(yàn)室檢查復(fù)常為顯效；臨床癥征明顯好轉(zhuǎn)，但部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍存在異常為有效；臨床癥征與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本無(wú)改善為無(wú)效。同時(shí)治療過(guò)程中定期復(fù)查血生化，觀察不良反應(yīng)，并積極對(duì)癥處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)

本組114例的總有效率為80.4%，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風(fēng)、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性硬化病之間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。小劑量沖擊治療與小劑量沖擊治療的總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1，2。

表1：不同風(fēng)濕免疫疾病臨床療效[n(%)]

表2：不同劑量CTX沖擊治療風(fēng)濕免疫疾病臨床療效[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

本組共出現(xiàn)24例不良反應(yīng)，其中小劑量沖擊治療6例，包括腹瀉3例，嘔吐1例，白細(xì)胞減少1例，皮膚色素沉著1例，不良反應(yīng)率為9.5%。大劑量沖擊治療18例，包括嘔吐6例，口腔炎3例，腹瀉3例，皮膚色素沉著2例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，出血性膀胱炎2例，不良反應(yīng)率為35.3%。小劑量沖擊治療不良反應(yīng)率明顯低于大劑量沖擊治療（P＜0.05）。

3 討論

風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受遺傳、環(huán)境、性激素、生理心理等多個(gè)因素的影響，目前仍無(wú)特效藥物，在治療上主要是通過(guò)阻滯相關(guān)的重要環(huán)節(jié)來(lái)達(dá)到緩解疾病進(jìn)程的目的。CTX為烷基化抗細(xì)胞代謝藥物，作用于細(xì)胞周期的S期，具有抑制DNA合成及免疫抑制的作用。體外無(wú)活性，體內(nèi)可經(jīng)肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為4-羥基環(huán)磷酰胺及其異構(gòu)體醛磷酰胺并進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)自身免疫效應(yīng)細(xì)胞有毒性作用，能減低自身抗體，減少免疫復(fù)合物形成，能夠抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎性反應(yīng)[1]。研究表面，每月靜注一次CTX可使CD4+、CD8+細(xì)胞明顯減少，停用后CD4+仍會(huì)持續(xù)減少，會(huì)出現(xiàn)CD4+/CD8+比值降低的情況[2]。臨床上常用CTX治療持續(xù)活動(dòng)性、系統(tǒng)癥狀較重的風(fēng)濕免疫疾病，效果顯著而持久。有研究指出，與單用糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕免疫病相比，聯(lián)合CTX沖擊療法可顯著提升療效，主張有CTX沖擊治療適應(yīng)證的患者應(yīng)盡早使用[3]。不過(guò)對(duì)于未婚未育者，由于CTX對(duì)性腺有影響，所以需慎用，避免對(duì)生育功能造成影響。

目前對(duì)CTX的給藥方法和劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。靜脈注射的長(zhǎng)期療效與口服并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但毒副作用更小[4]。本研究采用CTX沖擊治療風(fēng)濕免疫疾病，結(jié)果顯示，總有效率為80.4%，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性硬化病的有效率分別達(dá)到89.2%、88.5%、60.0%、66.7%。小劑量沖擊治療與大劑量沖擊治療的療效無(wú)明顯差異，但前者的不良反應(yīng)顯著降低。目前未明確限制CTX的累積劑量，有研究表明，CTX累積量與繼發(fā)惡性腫瘤和性腺損害存在顯著的相關(guān)性，CTX累積量達(dá)到30g發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高10%，而小于10g則比較安全[5]?？傊畱?yīng)根據(jù)患者的耐受性酌情調(diào)整累積劑量。CTX沖擊治療常見(jiàn)消化道不良反應(yīng)，同時(shí)CTX的代謝產(chǎn)物對(duì)尿路會(huì)產(chǎn)生刺激性，引發(fā)出血性膀胱炎，惡劣時(shí)甚至?xí)^發(fā)泌尿道移行上皮細(xì)胞癌。故治療過(guò)程中應(yīng)囑患者多飲水，必要時(shí)采取水化、利尿、尿路保護(hù)劑等處理，做好各種毒副反應(yīng)的防治，減少患者痛苦。

綜上所述，環(huán)磷酰胺沖擊治療風(fēng)濕免疫疾病的總體療效較滿意，其中小劑量沖擊治療的安全性更高。