蘇智雄 彭 濤 尚麗明 葉新平 朱廣志

(1 廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院普通外科，南寧市 530007，電子郵箱：suzx2004@sina.com；2 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科，南寧市 530021)

【提要】 肝癌是導致死亡的第二大癌癥，其中肝細胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的最主要類型。對于不適合手術(shù)切除或肝介入治療的肝癌患者一直使用索拉非尼進行靶向治療，但是索拉非尼的療效不理想。近年來出現(xiàn)許多新的靶向藥物，目前一些藥物已進入或完成針對HCC的Ⅲ期臨床試驗。本文就肝細胞癌靶向治療的研究進展做一綜述。

肝癌是導致死亡的第二大癌癥，在全球死亡病因中排第16位。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占所有原發(fā)性肝癌的90%[1]，幾乎所有國家的HCC發(fā)病率均呈上升趨勢，每年全球約有85.0萬的HCC新發(fā)病例[1-2]。但60%～70%的新發(fā)病例不適合手術(shù)切除或肝介入治療。對于這類患者臨床上高度推薦靶向治療。2007年，索拉非尼獲得美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于治療晚期肝細胞癌，是近十年來唯一能有效延長肝細胞癌患者生命周期的分子靶向藥物。然而，索拉非尼的反應率很低，平均延長的生存期只有3個月[3]。因此，開發(fā)更有效的晚期肝細胞癌治療方案至關(guān)重要。本文就肝細胞癌的靶向治療的研究進展進行綜述。

1 概 述

HCC的靶向治療藥物包括四大類：(1)抗血管生成劑，如索拉非尼、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、侖伐替尼及阿帕替尼等；(2)肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)抑制劑，包括卡博替尼和克唑替尼；(3)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)抑制劑，包括依維莫司和替西羅莫司；(4)免疫調(diào)節(jié)劑，包括尼魯單抗、派姆單抗及曲美母單抗[2]。但大多數(shù)的藥物研究在Ⅱ期臨床試驗階段即夭折，能進入Ⅲ期臨床試驗階段的大部分研究也因各種原因終止或獲得陰性結(jié)果，只有少部分具有較好的療效[4]。見表1。

表1 HCC靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗情況[4]

續(xù)表1

注：*為試驗獲得陽性結(jié)果。TACE為經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)；SIRT為選擇性內(nèi)部放射治療。ASCO為美國臨床腫瘤學會，ASCO-GI為美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會；ILCA為國際肝癌協(xié)會；EASL為歐洲肝病學會；AASLD為美國肝病研究學會年會；ESMO為歐洲腫瘤內(nèi)科學會；WCGC為世界消化道腫瘤大會。

2 對HCC具有較好療效的靶向藥物

2.1 索拉非尼 索拉非尼為多激酶抑制劑，其作用靶點包括血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)和快速加速纖維肉瘤激酶。在我國，索拉非尼于2008年開始應用于臨床。在多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗(SHARP試驗)中，602例未接受過全身治療的晚期肝癌患者隨機分為索拉非尼組(400 mg/d，2次/d)和安慰劑組，結(jié)果顯示，索拉非尼組、安慰劑組的總體生存期分別為10.7個月、7.9個月，最常見的嚴重藥物相關(guān)毒性包括腹瀉、手足綜合征、疲勞，最常見的停藥原因是胃腸道反應、乏力和肝功能不全[5]。盡管索拉非尼可使晚期肝癌患者生存獲益，但對晚期肝癌患者索拉非尼的耐藥性非常普遍[3]。但在臨床實踐中，隨著索拉非尼治療晚期肝癌病例數(shù)的增加，我們發(fā)現(xiàn)其療效并沒有預期的好，多數(shù)患者應用索拉非尼治療數(shù)個月后即出現(xiàn)疾病進展，且大多數(shù)病例出現(xiàn)腹瀉、手足綜合征等副作用，并有部分病例因副作用而停藥。因此索拉非尼具有療效差、副作用高的特點，且其價格昂貴(15萬元人民幣/例)，急需更好的藥物代替。

2.2 瑞格非尼 瑞格非尼也為多激酶抑制劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，其作用靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR β、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)及具有免疫球蛋白樣和表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶2。2017年4月，美國FDA批準將瑞格非尼用于HCC的二線治療[3]。在21個國家152個中心參與的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(RESORCE試驗)中，瑞格非尼組和安慰劑組進展期HCC患者的總體生存期分別為10.6個月和7.8個月(P<0.05)，中位無進展生存期分別為3.1個月和1.5個月，臨床相關(guān)不良事件包括高血壓(發(fā)生率分別為15%、5%)，手足綜合征(發(fā)生率分別為13%、1%)、疲勞(發(fā)生率分別為9%、5%)、腹瀉(發(fā)生率分別為3%、0%)[6]。在對索拉非尼耐藥或不耐受的肝癌病例中，瑞格非尼仍然有效，且副作用和索拉非尼相似。因此，對于使用索拉非尼后出現(xiàn)疾病進展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者，可推薦應用瑞格非尼治療。

2.3 侖伐替尼 侖伐替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα和FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。2015年FDA批準侖伐替尼用于局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移、進展期、放射性碘治療無效的甲狀腺癌。在一項多中心Ⅲ期臨床試驗(REFLECT)中，954例未經(jīng)治療的HCC患者隨機分為侖伐替尼組和索拉非尼組，結(jié)果顯示，兩組患者的中位總體生存期分別為13.6個月和12.3個月、中位無進展生存期分別為7.4個月和3.7個月、疾病控制率分別為71.7%和60.5%；兩組患者治療后的健康相關(guān)生活質(zhì)量下降及嚴重毒副反應發(fā)生情況相似[3]，這提示侖伐替尼用于初治HCC患者的療效優(yōu)于索拉非尼。美國FDA于2018年8月16日批準侖伐替尼可用于不可切除HCC的一線治療[7]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局也于2018年9月4日批準侖伐替尼可用于不可切除HCC的一線治療。對于不可切除HCC，可推薦侖伐替尼，但臨床療效有待觀察。

2.4 克唑替尼 克唑替尼是間充質(zhì)-上皮過渡因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)受體酪氨酸激酶抑制劑，具有廣譜抗癌活性，在索拉非尼耐藥或不耐受HCC患者參與的Ⅱ期臨床試驗中，克唑替尼表現(xiàn)出較好的療效[8]。研究表明，克唑替尼治療MET高表達HCC患者的療效優(yōu)于安慰劑(中位總體生存期分別為7.2個月、3.8個月)，而在MET低表達的HCC患者中，克唑替尼和安慰劑并無明顯差異[9]。因此，克唑替尼對MET高表達HCC患者有較好療效。但在2007年結(jié)束的兩個隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(METIV-HCC和JET-HCC)中，MET高表達患者應用克唑替尼后總體生存期和疾病無進展期無改善[10]。

2.5 卡博替尼 卡博替尼為酪氨酸激酶抑制劑受體，作用靶點包括VEGFR和MET。FDA于2012年分別批準將卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌和晚期腎細胞癌。一項有關(guān)HCC的Ⅱ期臨床試驗表明，卡博替尼的疾病控制率為66%，治療后35%患者的甲胎蛋白水平可下降50%以上[11]。此外，卡博替尼的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，對于經(jīng)索拉非尼治療耐藥或不耐受的HCC患者，應用卡博替尼可延長其中位總生存期、中位無進展生存期(分別為10.2個月、5.2個月)[12]。但美國FDA尚未批準卡博替尼用于肝癌的二線治療。

2.6 尼魯單抗 尼魯單抗是第一個針對人程序性細胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)的單克隆IgG4抗體，2014年被FDA批準用于晚期黑色素瘤患者，2015年被FDA批準用于轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌[13]。尼魯單抗的Ⅰ/Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，HCC患者的客觀反應率、疾病控制率分別達20%(包括完全緩解2例)、67%[14]。另一項大樣本的臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)尼魯單抗治療后，未接受及曾接受索拉非尼治療患者的總體生存期分別為28.6個月、15.0個月[4]。只經(jīng)過Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，F(xiàn)DA于2017年9月即批準將尼魯單抗用于肝癌的二線治療[4]，這在FDA歷史上很少見，也提示尼魯單抗用于HCC可獲得很好的療效。而有關(guān)尼魯單抗的Ⅲ期臨床試驗也正在進行，其納入了不可切除HCC的患者，以索拉非尼為對照，觀察疾病進展時間和總體生存期[15]，試驗結(jié)果值得期待。

2.7 派姆單抗 派姆單抗是阻斷PD-1與其配體(PD ligand，PD-L)1和PD-L2相互作用的人源化單克隆抗體。有研究表明，17.9%的HCC患者攜帶高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high，MSI-H)基因[16]。為了驗證派姆單抗治療攜帶MSI-H或者DNA錯配修復缺陷(DNA mismatch repair deficient，dMMR)實體瘤患者的有效性和安全性，國外學者開展了5項臨床試驗，共招募了149名癌癥患者，涉及15種腫瘤類型，其中最常見的癌癥是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他消化道癌癥，結(jié)果顯示，39.6%的患者達到了完全或部分緩解，78%的患者藥物響應持續(xù)了6個月以上[17]。基于以上結(jié)果，2017年5月美國FDA 批準將派姆單抗用于治療攜帶MSI-H或dMMR基因且不可切除或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的成人和兒童實體瘤患者[17]。派姆單抗成為首個只依據(jù)人體基因而不論腫瘤來源的靶向治療藥物，即只要實體瘤患者攜帶MSI-H或dMMR基因，就可以使用派姆單抗，其將成為廣譜抗腫瘤藥物。有關(guān)派姆單抗用于晚期肝癌的個案報告均表明，經(jīng)治療后患者的肝細胞癌及轉(zhuǎn)移灶明顯縮小或腫塊血供消失[18-19]。針對HCC的派姆單抗Ⅱ期臨床研究已完成，Ⅲ期臨床試驗正在進行，后者納入對索拉非尼耐藥或不耐受的HCC患者，分別應用派姆單抗和安慰劑治療，觀察無進展生存期和總體生存期[20]。派姆單抗對肝細胞癌的療效也值得期待。

3 挑戰(zhàn)與展望

從2017年4月份開始，F(xiàn)DA爆發(fā)式批準4個新的靶向藥物(瑞戈非尼、侖伐替尼、尼魯單抗和派姆單抗)用于HCC的一線和二線治療。免疫類靶向藥物取得了較好療效，特別是派姆單抗可用于治療攜帶MSI-H或dMMR的實體瘤患者，是首個不依據(jù)腫瘤來源而是依據(jù)生物標志物進行選擇的治療藥物。在精準醫(yī)學時代，臨床試驗的最大挑戰(zhàn)是試驗資源與患者招募的不平衡，為了適應這種情況，出現(xiàn)了創(chuàng)新性臨床試驗方法，稱作“籃子”和“雨傘”的臨床試驗?；@子試驗是評估一系列癌癥中單一靶向藥物對單一突變或途徑的效應，而雨傘試驗是檢測單一類型癌癥中不同藥物對不同突變的影響。這兩種試驗方法的優(yōu)勢是：避免過度治療，節(jié)約有效資源；加速藥物開發(fā)流程，盡快將正確的治療提供給相應患者；無論從臨床還是性價比角度，都可以提高治療的效率[21]。派姆單抗是籃子試驗的勝利，對肝癌靶向治療具有劃時代意義，使得HCC可以通過檢查基因變異來選擇靶向治療藥物。相信未來會有更多適用于HCC的靶向藥物出現(xiàn)，也會通過檢測患者突變基因有更多適宜的藥物供選擇。但如何選擇和聯(lián)合應用這些藥物將是下一個挑戰(zhàn)，這需要進行相關(guān)研究，以更好地闡明臨床和分子生物學標志物的關(guān)系、相關(guān)耐藥途徑和治療策略等。