王鑫，韓登，譚煌英

1北京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見(jiàn)腫瘤。NEN幾乎可以發(fā)生在身體的每一個(gè)器官和區(qū)域，其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEPNEN）最為常見(jiàn)，約占所有NEN的70%[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）有關(guān)NEN的分類(lèi)，目前NEN分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEC的惡性程度較高，是一種具有高度侵襲性的NEN，其中50%以上的患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；晚期NEC患者以?xún)?nèi)科治療為主，包括化療、靶向治療、免疫治療等。本文主要就晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma，GEP-NEC）的內(nèi)科治療進(jìn)展作一系統(tǒng)概述。

1 化療

1.1 一線化療方案

NEC因其與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的臨床病理學(xué)特征相似，因而目前多采用與SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療相一致的以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案[2]。相關(guān)研究表明，非肺NEC患者對(duì)鉑類(lèi)化療的反應(yīng)率及預(yù)后均差于SCLC患者[3]。對(duì)于不可切除的晚期NEC患者，依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑（EP/EC）方案仍然是一線治療方案[4]。G3級(jí)NEN的治療與其Ki-67指數(shù)密切相關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)，G3級(jí)NEN具有很大的異質(zhì)性，根據(jù)形態(tài)學(xué)的不同可將其進(jìn)一步細(xì)分，并首次提出分化良好的G3級(jí)NET和分化差的G3級(jí)NEC的概念[5]。NEN的分類(lèi)不同，其診療方案（對(duì)功能顯像奧曲肽掃描的敏感程度、對(duì)鉑類(lèi)化療及生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療的反應(yīng)程度）和預(yù)后也均不相同[6]。有研究表明，Ki-67指數(shù)≤55%的G3級(jí)NEN患者對(duì)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案的反應(yīng)率明顯低于Ki-67指數(shù)＞55%的患者，但其生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于Ki-67指數(shù)＞55%的患者[7]；相關(guān)研究推薦，對(duì)于高Ki-67指數(shù)G3級(jí)NEN患者首選EP/EC方案，而對(duì)于低Ki-67指數(shù)G3級(jí)NEN患者，其一線治療可以考慮以替莫唑胺為主的化療方案[8]。

一項(xiàng)納入252例晚期GEP-NEC患者的回顧性研究顯示，EP或EC方案一線治療的有效率為31%，有33%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為4個(gè)月；該研究還顯示，接受一線EP方案治療和接受一線EC方案治療患者的mPFS無(wú)差異；對(duì)于一線EP方案治療停藥3個(gè)月以上出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可以再次應(yīng)用EP方案治療，且有效率仍可達(dá)15%；該研究還顯示，不同原發(fā)部位的晚期GEP-NEC患者對(duì)鉑類(lèi)方案的反應(yīng)率不同，其中結(jié)腸GEP-NEC患者對(duì)鉑類(lèi)方案的反應(yīng)率較差，56%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展[7]。另一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，258例GEP-NEC患者中，160例患者接受伊立替康聯(lián)合順鉑（IP）方案治療，有效率為50%，患者的中位總生存期為13.0個(gè)月；46例患者接受EP方案治療，有效率為28%，患者的中位總生存期為7.3個(gè)月，IP方案顯示出較好的療效；該研究還發(fā)現(xiàn)，與EP方案相比，接受IP方案治療患者的反應(yīng)率更高（39%vs12%）；但由于兩組患者的腫瘤原發(fā)部位分布存在差異，因而該結(jié)果仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)[9]。目前，有紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案作為一線化療方案治療胃腸NEC的二期臨床研究（NCT02215447），期待進(jìn)一步結(jié)果。

1.2 二線化療方案

以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線化療方案對(duì)NEC患者缺乏持久性和良好的耐受性，然而迄今尚無(wú)規(guī)范的二線內(nèi)科治療方案。已有研究表明，針對(duì)NEC患者，二線方案的選擇取決于一線EP方案完成后疾病進(jìn)展的時(shí)間，對(duì)于完成一線治療6個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，二線治療首選EP方案；對(duì)于疾病進(jìn)展發(fā)生在完成一線治療6個(gè)月內(nèi)的患者，二線治療可選的方案有5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康方案（FOLFIRI）或卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺方案（CAPTEM）[10]。一項(xiàng)小樣本回顧性研究表明，替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱±貝伐珠單抗治療NEC的客觀緩解率可達(dá)33%～70%，卡培他濱或貝伐珠單抗的加入并未顯示增強(qiáng)抗腫瘤療效的作用，但該回顧性研究納入的病例數(shù)量較少，故仍有待進(jìn)一步前瞻性研究加以驗(yàn)證[11]。Hentic等[12]報(bào)道，NEC患者對(duì)FOLFIRI方案的反應(yīng)率為31%，mPFS為4個(gè)月。5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑等方案也可作為NEC患者的二線治療選擇。Hadoux等[13]采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案（FOLFOX）作為二線或三線方案對(duì)20例NEC患者進(jìn)行治療，其中有12例患者確診為GEP-NEC，結(jié)果顯示，患者的mPFS為4.5個(gè)月，中位總生存期為9.9個(gè)月。拓?fù)涮婵担═opotecan）是SCLC的二線化療藥物，有研究采用拓?fù)涮婵禐槎€治療方案對(duì)30例NEC患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，患者的疾病控制率為23%（5例疾病穩(wěn)定，2例部分緩解），低于SCLC患者，分析其主要原因可能為NEC群體的異質(zhì)性較大[14]。Nio等[15]對(duì)氨柔比星單藥作為二線方案治療非肺NEC患者的療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示13例患者接受了該化療方案，客觀反應(yīng)率為38.5%，mPFS為3.5個(gè)月。綜合上述單中心小樣本回顧性研究，很難對(duì)GEP-NEC二線化療方案進(jìn)行評(píng)估和比較，因此臨床迫切需要大規(guī)模前瞻性研究。

2 靶向治療

靶向治療在各類(lèi)惡性腫瘤中發(fā)揮了不可或缺的作用。依維莫司是一種針對(duì)雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱(chēng)AKT）信號(hào)通路的MTOR抑制劑，舒尼替尼是一種小分子多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。Gilabert等[16]報(bào)道了6例接受舒尼替尼聯(lián)合依維莫司為一線方案治療的胰腺NEC患者，結(jié)果顯示，所有患者的PFS均超過(guò)15個(gè)月，總生存期均超過(guò)2年。一項(xiàng)旨在探索依維莫司作為二線方案治療G3級(jí)NEC和G3級(jí)NET的安全性及耐受性的二期臨床研究正在開(kāi)展（NCT02113800）。貝伐珠單抗是一種抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，Walter等[17]開(kāi)展了一項(xiàng)PRODIGE 41-BEVANECⅡ期隨機(jī)研究，該研究旨在對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案作為二線方案治療NEC患者的療效進(jìn)行評(píng)估，患者被隨機(jī)分為接受貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的治療組或單用FORFIRI方案的對(duì)照組，探討加入貝伐珠單抗的治療組的療效是否優(yōu)于對(duì)照組，目前該Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在入組（NCT02820857）。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成劑，可以選擇性地結(jié)合并抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；阿帕替尼主要用于晚期胃腺癌三線或三線以上的治療，目前尚無(wú)相關(guān)研究顯示該靶向藥物針對(duì)晚期GEP-NEC的有效率，僅有個(gè)案報(bào)道示其可以延長(zhǎng)胃大細(xì)胞NEC患者的生存期[18]，提示該靶向藥物可能對(duì)胃NEC有一定療效。

3 免疫治療

有研究發(fā)現(xiàn)，GEP-NEN組織中高表達(dá)的程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）蛋白可以驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞免疫逃避[19-20]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）由活化的T細(xì)胞表達(dá)，其與PD-L1結(jié)合可以抑制T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的活化和T細(xì)胞增殖。通過(guò)免疫逃避機(jī)制，腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而有利于腫瘤細(xì)胞的增殖及擴(kuò)散。PD-L1表達(dá)是各種腫瘤對(duì)PD-L1或PD-1阻斷抗體反應(yīng)率的最重要預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)回顧性研究探究了57例GEP-NEN患者GEP-NEN組織中PD-L1表達(dá)與腫瘤分級(jí)的關(guān)系，并將PD-L1表達(dá)與形態(tài)學(xué)表征聯(lián)系起來(lái)，結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)隨腫瘤分級(jí)而不同，其中腫瘤級(jí)別越高，PD-L1的表達(dá)水平也越高[21]。PD-L1的表達(dá)存在于高增殖、高侵襲活性的G3型GEP-NEN中，并且表現(xiàn)出中高強(qiáng)度表達(dá)。一項(xiàng)開(kāi)放性非隨機(jī)二期研究（NCT03190213）帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為二線以上治療方案在晚期非肺NEC患者中治療作用的試驗(yàn)正在開(kāi)展；一項(xiàng)包含110例患者的開(kāi)放性二期研究（NCT02955069），旨在探索PDR001在晚期分化好的無(wú)功能性GEP-NET和分化差的GEP-NEC中的治療效果。期待進(jìn)一步的研究結(jié)果，為NEC的治療提供更多行之有效的選擇。

4 其他治療

NEC是一種侵襲性且生長(zhǎng)迅速的腫瘤，通常不能分泌激素或發(fā)生激素綜合征，并且與遺傳性腫瘤疾病無(wú)關(guān)。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)于分化差的NEC（Ki-67＞50%）不作為常規(guī)推薦。分子生物學(xué)研究在NEC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中具有重要作用。TP53和Rb基因組的改變?cè)诟呒?jí)別NEC中較為常見(jiàn)[22]。一項(xiàng)納入124例GEP-NEC患者的研究顯示，p53免疫反應(yīng)陽(yáng)性率為39%，表達(dá)p53蛋白的結(jié)直腸NEC患者的mPFS短于無(wú)p53蛋白表達(dá)的患者（3.3個(gè)月vs5.1個(gè)月，P=0.03），表明p53蛋白表達(dá)與結(jié)直腸NEC患者生存期短、化療療效較差有關(guān)[23]。一項(xiàng)涉及41項(xiàng)GEP-NEC分子機(jī)制研究的綜述文獻(xiàn)表明，無(wú)論原發(fā)部位如何，TP53基因分子改變及p53蛋白表達(dá)是最常見(jiàn)的分子機(jī)制[24]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）出現(xiàn)在約10%的胃和大腸NEC中，其他分子改變機(jī)制包括p16/Rb/cyclin D1、Hedgehog和Notch通路的信號(hào)級(jí)聯(lián)改變，以及Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（V-Kiras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、RB1和B細(xì)胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）的體細(xì)胞突變等。一項(xiàng)多中心研究納入了70例胰腺G3級(jí)NEN患者，其中，G3級(jí)NEC患者49例（70%），結(jié)果顯示，G3級(jí)NEC患者多出現(xiàn)Rb免疫標(biāo)記缺失和KRAS基因突變，且該分子改變可作為胰腺NEC患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物反應(yīng)率的預(yù)測(cè)因子[25]。還有研究表明，磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-PKB，也稱(chēng)p-AKT）高表達(dá)預(yù)示G3級(jí)GEP-NEN對(duì)舒尼替尼靶向治療的低反應(yīng)率[26]。Klempner等[27]研究報(bào)道，108例直腸NEC患者中，BRAF的突變率為9%；在該研究中，2例有BRAFV600E突變的高級(jí)別直腸NEC患者在經(jīng)歷了鉑類(lèi)治療方案疾病進(jìn)展后接受BRAF-MEK聯(lián)合抑制治療，且2例患者均達(dá)到了部分緩解，部分緩解時(shí)間分別為7個(gè)月和9個(gè)月。Imperiale等[28]報(bào)道了1例含有體細(xì)胞BRAF突變的晚期高級(jí)別盲腸NEC患者，在接受BRAF-MEK聯(lián)合治療（達(dá)布非尼和曲美替尼）的初期，患者正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示盲腸原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)、肝臟、骨轉(zhuǎn)移灶的F-氟代脫氧葡萄糖攝取明顯減少。Burkart等[29]報(bào)道的2例中腸來(lái)源的NEC患者接受BRAF抑制劑治療的效果差于Klempner等[27]報(bào)道的2例后腸來(lái)源的NEC患者。據(jù)此推論，原發(fā)腫瘤的胚胎起源是否影響B(tài)RAF抑制劑治療的有效率仍有待進(jìn)一步研究，其中患者的選擇至關(guān)重要。另有研究表明，Bcl-2表達(dá)與非肺NEC患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)，即Bcl-2高表達(dá)預(yù)示著較短的生存期[3]。目前迫切需要對(duì)晚期GEP-NEC患者進(jìn)行協(xié)同臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步探索分子靶點(diǎn)在腫瘤診斷和治療中的作用。

5 小結(jié)

GEP-NEC是一組侵襲度較高、生長(zhǎng)迅速的腫瘤，在可能的情況下，倡導(dǎo)手術(shù)作為治愈的唯一方法。然而，由于其惡性程度較高，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)，這使得規(guī)范化內(nèi)科治療顯得尤為重要。在傳統(tǒng)的鉑類(lèi)一線治療方案進(jìn)展或不可耐受后，二線化療方案通常采用FOLFOX/FOLFIRI或替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案等；靶向治療有依維莫司、舒尼替尼、貝伐珠單抗、阿帕替尼等，且常聯(lián)合化療；免疫治療仍在探索期，各項(xiàng)臨床研究正在開(kāi)展；在分子生物學(xué)研究方面，TP53和Rb基因組改變，MSI、BRAF、KRAS等均為NEC治療的潛在靶點(diǎn)。晚期GEP-NEC一線治療失敗后的后續(xù)內(nèi)科治療的選擇仍無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范，目前二線化療方案的研究主要基于回顧性小樣本研究，靶向治療及免疫治療療效方面尚不明確，免疫治療針對(duì)NEC的療效相比其他癌種并不樂(lè)觀，更加系統(tǒng)、全面的治療方法還有待于進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，系統(tǒng)性療法要求聯(lián)合多種治療方案，需要多中心、多學(xué)科之間通力合作。