黎立喜，馬飛

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科，北京 100021

在過去10年，乳腺癌的治療取得了突破性進展，早期乳腺癌的治愈率已得到很大提高，但晚期乳腺癌患者的生存時間和生活質量仍有待進一步提高?；熥鳛橥砥谌橄侔┩炀戎委煹闹饕侄?，是目前不良反應較小的內分泌治療、靶向治療及免疫治療無法完全替代的。但傳統化療往往因為不可避免的耐藥、免疫應答受損及嚴重的藥物反應導致其長期用藥受到限制，如何在傳統化療的基礎上優(yōu)化治療模式、延緩耐藥及減少不良反應是現階段最大的挑戰(zhàn)。

不同于傳統化療采用最大耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）模式，節(jié)拍化療通過低劑量、高頻度、短間歇的給藥方式，長時間維持藥物在較低但有效的濃度范圍，同時減少藥物的不良反應。節(jié)拍化療具有抗血管生成、免疫調節(jié)、減少藥物不良反應及延緩耐藥等優(yōu)點[1-2]。越來越多關于節(jié)拍化療治療乳腺癌的臨床試驗及亞臨床試驗正在開展，目前臨床試驗網站（https://clinicaltrials.gov）上已注冊的節(jié)拍化療臨床試驗多達217項，其中有關乳腺癌治療的有64項。長春瑞濱口服節(jié)拍化療已在乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等多種晚期腫瘤的治療中表現出良好的療效[3-7]。本文對節(jié)拍化療的作用機制及長春瑞濱節(jié)拍化療在晚期乳腺癌中的研究進展作一綜述。

1 節(jié)拍化療的作用機制

節(jié)拍化療由最初的抗血管生成、抑制腫瘤生長過渡到多靶向抗腫瘤。長春瑞濱口服制劑作為一種微管蛋白抑制劑，通過干擾細胞有絲分裂過程中微管蛋白的聚集，使細胞周期停止于有絲分裂中期。除了對腫瘤細胞的直接殺傷作用，節(jié)拍化療還具有抗血管生成、免疫調節(jié)、增強抗原呈遞、促使腫瘤細胞休眠等作用。闡明節(jié)拍化療的作用機制有助于推動節(jié)拍化療在乳腺癌臨床實踐中的應用。

1.1 抗血管生成

血管內皮生長因子是腫瘤血管生成最強的誘導劑，可為腫瘤細胞提供營養(yǎng)和氧氣，促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移。腫瘤血管通常由存在于腫瘤周圍正常脈管系統中內皮細胞的活化、增殖和遷移引起，該過程稱為出芽式腫瘤血管生成。節(jié)拍化療可直接促進腫瘤新生血管內皮細胞生長停滯或凋亡，并持續(xù)抑制內皮祖細胞動員，也可以通過誘導抑制血管生成的內源性抑制劑，下調血小板反應蛋白的表達水平，持續(xù)抑制腫瘤血管生成[1,8]。在一項體外實驗中發(fā)現，長春瑞濱在連續(xù)24 h和72 h的給藥模式下均對人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）的增生具有抑制作用，且呈劑量依賴性，然而重復的10 nmol/L濃度下連續(xù)72 h的給藥模式較1 μmol/L濃度下連續(xù)24 h的給藥模式可更有效地抑制HUVEC的增生[9]。以上研究表明長春瑞濱節(jié)拍化療具有抗血管生成作用，且長期的節(jié)拍化療較短期的常規(guī)化療的抗血管生成作用更顯著。除了抗血管生成，節(jié)拍化療還可通過促進多種促血管生成基因的表達，促使腫瘤血管的結構和功能正?；瑫r通過抑制腫瘤內皮細胞和循環(huán)內皮祖細胞誘導腫瘤細胞休眠[10]。

1.2 免疫調節(jié)

節(jié)拍化療可以減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞的數量，包括調節(jié)性T細胞（regulatory cell，Treg）和骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）[11]。免疫抑制細胞對T細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞均具有抑制作用，Treg數量減少可促進T細胞增殖并提高其殺傷活性。相反，Treg數量增加可導致抗腫瘤免疫活性下降，容易導致腫瘤進展，預后往往較差[12]。研究表明，節(jié)拍化療可誘導惡性腫瘤患者Treg、MDSC數量減少[13]。也有研究證實，低劑量的節(jié)拍化療只能暫時降低Treg的數量，但會通過誘導穩(wěn)定的腫瘤特異性T細胞反應，改善晚期乳腺癌患者的預后[14]。同時，節(jié)拍化療的給藥模式還能增強腫瘤相關抗原的呈遞作用。

1.3 調節(jié)腫瘤干細胞

腫瘤具有時間和空間異質性，腫瘤微環(huán)境和腫瘤表型會隨著時間和治療調整而發(fā)生變化。腫瘤不僅可以抑制微環(huán)境中的免疫細胞，還可以動員腫瘤干細胞。腫瘤干細胞具有自我更新和無限增殖的潛能，在乳腺癌的侵襲、復發(fā)和轉移中發(fā)揮重要作用。已有研究報道，節(jié)拍化療可下調CD133+和CD44+腫瘤干細胞的數量，促進腫瘤細胞進入休眠[15-17]。腫瘤干細胞與腫瘤的化療耐藥相關，耐藥性的腫瘤起始細胞占全部細胞的少數，隨著敏感的腫瘤細胞被殺滅，缺血缺氧的腫瘤微環(huán)境獲得改善，耐藥的細胞大量增殖，同時失去了競爭性抑制，加速了耐藥細胞的生長。這也在一定程度上解釋了節(jié)拍化療延緩耐藥的機制。

2 節(jié)拍化療的給藥模式

化療不是特異性靶向藥物，多作用于細胞周期的某個時相，通過抑制細胞有絲分裂而抑制腫瘤細胞生長。這些藥物也會破壞正?？焖俜至训募毎?，例如骨髓、胃腸黏膜上皮細胞和毛囊細胞。但為了在發(fā)生耐藥前最大程度地殺滅腫瘤細胞，傳統化療采用化療藥物的MTD。因此，在抑制腫瘤細胞生長的同時，化療藥物往往也會損傷正常的組織細胞，從而產生藥物不良反應，甚至部分患者因無法耐受化療的不良反應而終止化療。同時，為使骨髓及其他正常組織在下個周期化療前恢復正常狀態(tài)，化療間歇時間往往較長，這容易造成腫瘤細胞重新生長。但是，由于最佳生物有效劑量（optimal biologically effective dose，OBED）通過現有的臨床試驗方法尚無法確定，而MTD可通過不良反應體現，因此，MTD仍是目前確定藥物劑量的最合適的方法?；焺┝繌姸扰c治療效果明顯相關，隨意減少化療藥物的劑量會影響療效，降低疾病緩解率和治愈率。劑量強度不夠不僅不能殺滅腫瘤細胞，還會導致腫瘤細胞對化療藥物攝取減少而引起損傷細胞的修復能力增強，甚至產生耐藥性突變。節(jié)拍化療劑量的不確定性限制了其在乳腺癌臨床實踐中的應用。

節(jié)拍化療是一種頻繁、低劑量、短間歇給藥的化療模式。節(jié)拍化療采用最小的有效抗腫瘤活性的化療劑量，起始多采用MTD的1/10～1/3，但這只是粗略的估計值，具體以臨床療效為準。越來越多的證據支持，不應過分強調最大劑量和最密集的給藥頻次，這種給藥方式不意味著療效和預后最好。晚期或轉移性乳腺癌基本沒有治愈的機會，臨床試驗研究終點設為臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）優(yōu)于客觀緩解率（objective response rate，ORR），對于晚期腫瘤患者，應該強調的是延長帶瘤生存期和改善生活質量[18]。持續(xù)MTD化療模式的預后通常劣于節(jié)拍化療及起始MTD穩(wěn)定后改為小劑量維持治療。

3 長春瑞濱在晚期乳腺癌中的應用

節(jié)拍化療常用的藥物包括卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等。長春瑞濱具有節(jié)拍化療藥物的特性，可以抗血管生成、抑制內皮祖細胞、進行免疫調節(jié)和抑制缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α途徑，對實體瘤具有較強的抗腫瘤活性，是乳腺癌節(jié)拍化療常用的藥物之一。

3.1 單藥化療

長春瑞濱口服制劑的出現不僅維持了原有長春瑞濱靜脈用藥的療效，還減少了不良反應，增加了患者的耐受性。長春瑞濱節(jié)拍化療第1次用于晚期乳腺癌是在2010年的一項晚期乳腺癌一線治療的臨床試驗中，每周70 mg/m2劑量，每周一、三、五進行單藥化療，34例老年患者的ORR為38%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為7.7個月，中位總生存期（overall survival，OS）為15.9個月。僅有的3級不良反應是中性粒細胞減少（6%）和手足綜合征（15%）。這也首次證明了長春瑞濱節(jié)拍化療是耐受性良好且可行的化療方案[19]。后續(xù)開展的針對老年晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，長春瑞濱單藥30 mg隔天給藥，疾病控制率（disease control rate，DCR）達87.4%，無3級或4級不良反應，再次證實長春瑞濱的有效性及安全性[20]。

3.2 聯合化療

越來越多長春瑞濱聯合其他口服化療藥物節(jié)拍化療的臨床試驗相繼開展。VICTOR-1研究分析了口服長春瑞濱和卡培他濱節(jié)拍化療治療局部晚期或轉移性乳腺癌的臨床療效，結果顯示，患者的CBR為58.1%，3級和4級不良反應發(fā)生率為5.9%，療效及安全性均體現出優(yōu)勢；≥70歲老年患者的ORR為33%，中位PFS為10.5個月，在療效無統計學差異的前提下耐受性優(yōu)于標準治療方案[5,21]。VICTOR-2研究結果顯示，口服長春瑞濱聯合環(huán)磷酰胺一線及一線以上治療人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌的CBR分別為45.7%和51.1%[22]。長春瑞濱、卡培他濱和環(huán)磷酰胺聯合治療轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，一線及一線以上治療患者的CBR分別為81%和74%，疾病進展時間（time to progression，TTP）分別為25.1個月和11.2個月，治療耐受性良好，未發(fā)生4級不良反應[4]。

節(jié)拍化療治療晚期乳腺癌的真實世界數據顯示，在一線治療中，含長春瑞濱的治療方案具有最高的ORR和CBR（單藥化療的ORR和CBR分別為44%和88%；聯合化療的ORR和CBR分別為36.7%和82.4%）。同時，在長春瑞濱聯合治療方案和卡培他濱單藥治療方案中觀察到最長的中位PFS[23]。

3.3 聯合內分泌治療

節(jié)拍化療還可聯合內分泌治療用于晚期乳腺癌的治療[24-26]，但長春瑞濱聯合內分泌治療在晚期乳腺癌中的研究仍較少。VICTORIANE研究來曲唑或阿那曲唑聯合或不聯合長春瑞濱一線治療雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗正在開展。節(jié)拍化療聯合內分泌治療有望進一步減少治療相關不良反應，提高患者的生活質量。期待更多的陽性結果支持節(jié)拍化療用于ER陽性晚期乳腺癌的治療。

3.4 聯合靶向治療

口服長春瑞濱與曲妥珠單抗一線治療轉移或局部晚期HER2陽性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中，ORR為56%，CBR為88%，患者對治療的耐受性良好，主要的3～4級血液學毒性為中性粒細胞減少（46%）[27]。31例患者入組拉帕替尼聯合口服長春瑞濱治療HER2陽性轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，中位PFS為5.6個月，6例（19.4%）患者達到部分緩解（partial response，PR），CBR 為38.7%。口服長春瑞濱較靜脈注射長春瑞濱可顯著降低3～4級血液學毒性，再次證實口服長春瑞濱聯合靶向治療對晚期乳腺癌具有較好的療效和安全性[28-29]。長春瑞濱還可聯合抗血管治療，長春瑞濱聯合貝伐珠單抗治療晚期乳腺癌的耐受性良好，但是由于療效較差，該試驗提前終止[30]。有研究指出，長春瑞濱、卡培他濱聯合貝伐珠單抗治療淋巴管擴散至胸壁的復發(fā)乳腺癌的療效與腫瘤抗血管生成治療反應相關基因以及循環(huán)內皮細胞和循環(huán)內皮祖細胞計數有關[31]。

3.5 正在進行中的臨床試驗

目前有許多正在進行的有關長春瑞濱節(jié)拍化療治療晚期乳腺癌的臨床試驗，包括節(jié)拍口服長春瑞濱聯合卡培他濱一線治療三陰性乳腺癌（VICTOR-3）、每周節(jié)拍口服長春瑞濱聯合環(huán)磷酰胺和卡培他濱對比紫杉醇一線治療ER陽性和HER2陰性的晚期乳腺癌（METEORA）、節(jié)拍口服長春瑞濱維持治療對比最佳支持治療用于激素受體陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗（MAVERICK）。但是尚缺少其聯合免疫治療用于晚期乳腺癌的研究，白蛋白結合型紫杉醇聯合阿替利珠單抗用于晚期三陰性乳腺癌的治療已被證實可延長患者的PFS[32]。期待口服長春瑞濱節(jié)拍化療聯合免疫治療在晚期三陰性乳腺癌中也能取得很好的療效。

4 小結與展望

作為一種新的化療方式，節(jié)拍化療的療效也受到了質疑。化療的療效具有劑量依賴性，節(jié)拍化療減少了化療藥物的劑量，同時療效也會降低，節(jié)拍化療能夠克服部分傳統化療引起的耐藥抗性，但是會產生具有獨特作用機制的耐藥[33]。節(jié)拍化療的給藥劑量降低了，但是隨著節(jié)拍化療不良反應減少、安全性提高和耐藥延緩，可以長期給藥，部分藥物采用節(jié)拍化療方式給藥的累積劑量甚至超過傳統化療方式給藥的劑量。節(jié)拍化療需要頻繁、短間歇給藥，而傳統化療只需每周期給藥1次，一般14天或21天為1個周期，相對于傳統化療，節(jié)拍化療需要耗費更多時間，患者容易漏服藥物，特別是每天需要多次服用的口服藥。

長春瑞濱無論是單藥還是聯合其他藥物治療的療效及安全性在多個臨床試驗中均得到了驗證，但是節(jié)拍化療的劑量和給藥頻次目前尚無統一標準，需要進一步探索。晚期乳腺癌作為“慢性病”治療的理念已在臨床工作中達成共識，在延長患者生存時間的同時，也要關注以患者為中心的全方位、跨學科的健康管理。節(jié)拍化療的不良反應較輕，可延緩耐藥時間，更加適用于晚期乳腺癌“慢病周期”的長期治療，期待更多的長春瑞濱節(jié)拍化療聯合方案用于晚期乳腺癌，在改善晚期乳腺癌預后的前提下，進一步減少不良反應的發(fā)生，提高患者的生活質量。