宋軍，吳越綜述，韓高華審校

泰州市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 泰州 225300

腫瘤的發(fā)生與發(fā)展除受自身基因和表觀遺傳缺陷的影響外，還受到腫瘤微環(huán)境（tumorm icroenvironment，TME）的調(diào)控[1-2]。TME主要由非細(xì)胞成分與細(xì)胞成分兩部分組成，其中非細(xì)胞成分主要包括細(xì)胞間質(zhì)及一些活性因子，而細(xì)胞成分則主要以活化的成纖維細(xì)胞為代表[3]。由于TME中這些成分的共同作用導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的增殖活化，并保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受宿主的攻擊，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[4]。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）作為TME中最關(guān)鍵的成員，在腫瘤中的作用也不可忽略[5]。CAF不僅能釋放大量細(xì)胞因子調(diào)控腫瘤的生物學(xué)行為[6]，還能通過促進(jìn)腫瘤微血管的生成、間質(zhì)的重塑、耐藥性的產(chǎn)生[7]以及免疫抑制[8]介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移。近年來，越來越多的證據(jù)表明CAF有望成為抗癌治療的新靶點(diǎn)[9]。本文主要就CAF在腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及靶向治療中的作用作一綜述。

1 CAF

1.1 CAF 概述

CAF又被稱為活化的成纖維細(xì)胞，它不僅能分泌大量的活性因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transform ing grow th factor-β，TGF-β）、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte grow th factor，HGF）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF）等[10-12]，還能表達(dá)多種特異性標(biāo)志物如成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblasts activation protein，F(xiàn)AP）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smoothmuscle actin，α-SMA）、波形蛋白（vimentin，VIM）及成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1（fibroblast specific protein-1，F(xiàn)SP-1）等[13]，這些特異性蛋白質(zhì)常作為識(shí)別CAF的表面標(biāo)志物。

1.2 CAF 的來源

CAF主要有以下6種可能的來源途徑：①固有組織的成纖維細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞釋放的活性因子以及免疫細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）激活后產(chǎn)生CAF[14-15]。②骨髓中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被招募到TME中直接分化成CAF[16]。③Baulida[17]的研究中發(fā)現(xiàn)CAF可由上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，Lipphardt等[18]在對腎癌的研究中證實(shí)CAF也能通過內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。④研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞也可能轉(zhuǎn)變?yōu)镃AF[19]。⑤衰老的成纖維細(xì)胞與CAF存在著極其相似的分泌表型，可通過表型轉(zhuǎn)換為CAF[20]。⑥也有數(shù)據(jù)表明細(xì)胞的表觀遺傳改變也可能驅(qū)使CAF的不可逆活化[21]。

2 CAF 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展

CAF不僅能通過旁分泌大量細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的活化，還能通過促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)的重塑、腫瘤微血管的生成及免疫抑制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.1 CAF 的旁分泌

CAF能夠旁分泌一些活性促癌因子，比較多見的如TGF-β、IL-11及CXC趨化因子配體12（CX-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）等，這些活性因子又可與鄰近腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合，通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)信號系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Ma等[7]在對胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CAF能通過釋放IL-11激活腫瘤細(xì)胞中的抗凋亡信號通路，促進(jìn)胃癌的化療耐藥及進(jìn)展。Zhuang等[10]在對膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)CAF能夠釋放TGF-β1，激活SMAD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展。Yu等[22]在對結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)CAF分泌的CXCL12與其配體CXCR4結(jié)合后可激活lncRNA Xist/miRNA-133a-3p/RhoA信號通路，促進(jìn)結(jié)腸癌的進(jìn)展。

2.2 CAF 促進(jìn)間質(zhì)的重塑

細(xì)胞間質(zhì)作為細(xì)胞之間重要信號的傳遞者，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也起著至關(guān)重要的作用。Shay等[23]的研究發(fā)現(xiàn)CAF能夠通過釋放一些基質(zhì)重塑酶如纖維溶解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）降解細(xì)胞外間質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Kharaishvili等[24]還發(fā)現(xiàn)CAF通過對細(xì)胞骨架的修飾，增加了細(xì)胞外間質(zhì)的硬度，在一定程度上也促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。

2.3 CAF 促進(jìn)腫瘤微血管的生成

腫瘤細(xì)胞的存活離不開血管的營養(yǎng)支持，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的播散與轉(zhuǎn)移也離不開血管的運(yùn)輸功能，因此血管在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移中具有十分重要的作用。Gordon等[25]在對子宮內(nèi)膜癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CAF能刺激VEGF介導(dǎo)生成血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤微血管的再生與重建，最終促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展。Nagasaki等[26]在對結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)CAF還能夠利用招募產(chǎn)生的IL-6上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成，引起結(jié)腸癌的侵襲生長。

2.4 CAF 介導(dǎo)的免疫抑制

越來越多的證據(jù)表明，CAF在抑制抗腫瘤免疫中也發(fā)揮著極其重要的作用。一方面CAF通過釋放一些活性因子上調(diào)抑制性細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associatedmacrophage，TAM）及髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的表達(dá)；另一方面CAF還能鈍化機(jī)體的免疫殺傷性細(xì)胞如自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的抗腫瘤活性，最終發(fā)揮免疫抑制作用[27]。Sharma等[28]對肺癌的研究中顯示，CAF可促進(jìn)環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，引起前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）的合成，從而誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表面叉頭框蛋白P3（forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）的表達(dá)，阻礙T細(xì)胞的活化，引起免疫抑制。Kuen等[29]及Mantovani等[30]在對胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CAF能趨化單核細(xì)胞向TME中聚集，并誘導(dǎo)其分化成抑制性的TAM，后者又產(chǎn)生免疫抑制因子IL-6和精氨酸酶，抑制CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫抑制作用。Deng等[31]和Sceneay等[32]在對肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CAF分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生生長因子1和CXCL12能吸附單核細(xì)胞聚集到TME中，并通過IL-6介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號通路誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為MDSC，而MDSC又能通過釋放精氨酸酶1、活性氮等抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，最終產(chǎn)生免疫抑制。CAF還能釋放TGF-β，下調(diào)NK細(xì)胞的表達(dá)，阻礙NK細(xì)胞合成具有抗腫瘤活性的γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）。此外，CAF還能夠下調(diào)NK細(xì)胞表面激活受體的表達(dá)，并通過分泌PGE2削弱NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫清除機(jī)制，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[33]。

3 靶向CAF的腫瘤治療進(jìn)展

基于CAF的上述促癌機(jī)制，設(shè)想通過抑制CAF下調(diào)一系列細(xì)胞因子水平，從而阻礙腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。如前所述，CAF能夠過表達(dá)多種特異性標(biāo)志物如α-SMA、FAP、VIM 及FSP-1，因此，關(guān)于CAF的研究目前主要集中在這些表面標(biāo)志物上。由于α-SMA在正常的成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞中也有表達(dá)，因此難以成為抗癌治療的理想靶點(diǎn)。與此同時(shí)FSP-1盡管能在一些腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移方面并不是一個(gè)高靈敏度的指標(biāo)，并且目前關(guān)于以FSP-1為靶點(diǎn)的腫瘤治療還未見任何相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。與α-SMA和FSP-1不同，F(xiàn)AP是一種僅在CAF中高表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物，它在腫瘤細(xì)胞增殖活化、細(xì)胞間質(zhì)重塑、免疫抑制等過程中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[34]。因此，近年來抗CAF的治療主要集中在抗FAP上[35]。FAP作為絲氨酸蛋白酶家族成員之一，同時(shí)具有二肽基肽酶及膠原酶活性，能夠水解細(xì)胞間質(zhì)中的二肽、明膠及膠原蛋白，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[36]。Liu等[37]在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)FAPα通過激活WNT/β-catenin信號通路引起上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。Gunderson等[38]在對小鼠胰腺癌模型的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP能通過排除胰腺癌中具有抗腫瘤活性的CD8+T細(xì)胞，上調(diào)免疫檢查點(diǎn)配體的表達(dá)，并產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，最終促進(jìn)胰腺癌的生長。然而，當(dāng)敲除FAP基因后，則明顯延緩胰腺癌細(xì)胞的生長。Zhang和Ertl[39]在小鼠黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用AdC68-m FAP疫苗轉(zhuǎn)染小鼠后能夠激發(fā)小鼠體內(nèi)抗FAP特異性抗體反應(yīng)，從而恢復(fù)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，延緩了腫瘤的生長，并提高了小鼠的存活率。VIM作為CAF的另一個(gè)重要表面標(biāo)志物，主要通過誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[40]。Du等[41]的研究發(fā)現(xiàn)VIM的高表達(dá)能夠促進(jìn)大腸癌的進(jìn)展，同時(shí)VIM也常作為預(yù)測大腸癌不良預(yù)后的指標(biāo)。Burikhanov等[42]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Arylquin 1選擇性靶向VIM后，可觸發(fā)腫瘤抑制性蛋白前列腺凋亡反應(yīng)因子 4（prostate apoptosis response 4，PAR4）的分泌，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Bollong等[43]研究發(fā)現(xiàn)靶向VIM的化合物FiVe1在腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程中能夠干擾VIM磷酸化，不可逆地抑制間質(zhì)轉(zhuǎn)化的乳腺癌細(xì)胞和軟組織肉瘤細(xì)胞的生長。Wang等[44]在對鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)VIM在鼻咽癌組織中也顯著表達(dá)，并且VIM的過表達(dá)與鼻咽癌患者的預(yù)后不良明顯相關(guān)。在體外通過RNAi沉默鼻咽癌CNE2細(xì)胞中VIM的表達(dá)，則可抑制鼻咽癌的侵襲和遷移。FAP及VIM作為理想的抗癌靶點(diǎn)，在腫瘤的靶向治療中前景廣闊，但目前它們在腫瘤中的作用機(jī)制研究尚不夠深入，有待進(jìn)一步的研究與探索。

4 小結(jié)與展望

本綜述回顧了CAF在許多實(shí)體腫瘤發(fā)生、發(fā)展及靶向治療中的作用，發(fā)現(xiàn)CAF釋放的細(xì)胞因子能激活一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖活化，還能破壞細(xì)胞間質(zhì)的天然防御屏障，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；同時(shí)也能招募免疫抑制性細(xì)胞及分子，鈍化機(jī)體的免疫應(yīng)答，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。近年來，隨著對CAF及其分泌的細(xì)胞因子的不斷深入探索，越來越多的證據(jù)表明CAF有望成為抗癌治療的新靶點(diǎn)。因此，希望可以通過抗CAF達(dá)到治療腫瘤的目的。