張霖惠，李惠平，邵彬，宋國紅，黃文發(fā)，冉然，劉笑然，孔維垚

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京1001420

乳腺癌是一種女性常見的惡性腫瘤，對女性的健康造成了極大的威脅[1-2]。許多乳腺癌患者表現(xiàn)為激素受體（hormone receptor，HR）陽性，包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，而且可以從內(nèi)分泌治療中獲益[3]。然而，大約25%的HR陽性患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥[4]。依維莫司作為一個(gè)選擇性雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制藥，聯(lián)合內(nèi)分泌治療會(huì)延長HR陽性、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性進(jìn)展期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[5-7]。多項(xiàng)臨床前研究表明，依維莫司可恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對內(nèi)分泌治療的敏感性，且聯(lián)合內(nèi)分泌治療時(shí)的作用更明顯[8-10]。在臨床工作中，有些患者經(jīng)過多線化療及內(nèi)分泌治療后一般狀況仍然很好，且希望獲得進(jìn)一步治療，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療為這些患者提供了繼續(xù)治療的可能性，但目前依維莫司在國內(nèi)乳腺癌患者中的應(yīng)用仍處于初期且缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究回顧性分析41例HR陽性、HER2陰性、既往應(yīng)用過內(nèi)分泌治療的進(jìn)展期乳腺癌患者的臨床資料，探討依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效及安全性，以為依維莫司的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年8月至2018年4月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科接受依維莫司治療的41例HR陽性、HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌患者的病歷資料。入組患者首次診斷乳腺癌年齡28～65歲，中位年齡45歲，均經(jīng)病理檢查證實(shí)為乳腺癌。其中2例為初治的晚期乳腺癌患者（1例為初發(fā)骨轉(zhuǎn)移，1例為初發(fā)骨、肺轉(zhuǎn)移），其他39例為術(shù)后轉(zhuǎn)移患者（影像學(xué)檢查均有可評估病灶），14例患者轉(zhuǎn)移部位經(jīng)穿刺病理證實(shí)為乳腺癌轉(zhuǎn)移。原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)免疫組化證實(shí)HR陽性，免疫組化或熒光 原 位 雜 交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測提示HER2陰性或無擴(kuò)增?；颊呤褂靡谰S莫司時(shí)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為0～2分（表1）。

表1 HR陽性、HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌患者的臨床特征（n=41）

1.2 既往治療情況

在接受依維莫司治療前，除2例患者外，余39例患者均接受過化療，其中輔助化療后進(jìn)展3例，一線化療后進(jìn)展7例，二線化療后進(jìn)展10例，三線及以上化療后進(jìn)展19例。一線、二線、三線及以上內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者分別為7、15、19例。

1.3 依維莫司治療方案的制定及調(diào)整

根據(jù)患者一般狀況及經(jīng)濟(jì)條件，依維莫司的起始用量為10 mg qd 20例，7.5 mg qd 1例，5 mg qd 20例，根據(jù)患者不良反應(yīng)程度及療效評價(jià)結(jié)果進(jìn)行加量（加量至10 mg qd 2例）或減量（減為5、10 mg qd交替2例，7.5 mg qd 1例，5 mg qd 9例，5 mg qod 3例）。聯(lián)合用藥：依西美坦（25 mg qd）16例，來曲唑（2.5 mg qd）12例，氟維司群（500 mg qm，第1周期第1天、第15天分別肌內(nèi)注射500 mg，以后每周期第1天肌內(nèi)注射500 mg）7例，托瑞米芬（60 mg qd）4例，阿那曲唑（1 mg qd）2例。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價(jià)

患者接受依維莫司治療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查，治療后每2～3個(gè)月行影像學(xué)檢查評估，按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行療效評價(jià)?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為經(jīng)過治療后完全緩解和部分緩解病例數(shù)占可評價(jià)病例數(shù)的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為經(jīng)過治療后完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定病例數(shù)占可評價(jià)病例數(shù)的比例；PFS定義為使用依維莫司治療開始至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔；總生存期（overall survival，OS）定義為使用依維莫司治療開始至死亡或末次隨訪之日的時(shí)間間隔。不良反應(yīng)評估采用常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行評估，并根據(jù)不同級別不良反應(yīng)給予相應(yīng)治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，運(yùn)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià)

41例患者使用依維莫司治療的時(shí)間為0.1～23.0個(gè)月，其中9例患者因不良反應(yīng)停藥，2例患者因經(jīng)濟(jì)原因停藥，30例患者可評估療效（治療時(shí)間≤1個(gè)月的患者均因不良反應(yīng)停藥，均未納入療效評估）。使用依維莫司治療期間最佳療效：4例（13.3%）患者部分緩解，16例（53.4%）患者疾病穩(wěn)定，10例（33.3%）患者疾病進(jìn)展，其中4例患者使用依維莫司時(shí)間超過12個(gè)月。ORR為13.3%（4/30），DCR 為 66.7%（20/30）；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.2個(gè)月（1.2～22.2個(gè)月），中位總生存期（mOS）為12.0個(gè)月（1.3～30.0個(gè)月）。（表2、圖1、圖2）

表2 可評估療效患者的臨床特征（n=30）

2.2 不良反應(yīng)評價(jià)

2例患者因經(jīng)濟(jì)原因停藥，故有39例患者可評估不良反應(yīng)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為呼吸困難，共6例（15.4%），其中2例患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變（經(jīng)計(jì)算機(jī)體層攝影確診），其中1例為嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變；皮疹8例（20.5%），其中2例為4級皮疹；骨髓抑制1例；幾乎所有患者都有不同程度的口腔潰瘍，2級以上病變者22例（56.4%），其中4例患者為4級口腔潰瘍伴發(fā)熱，其余患者口腔潰瘍較輕。（表3）

圖1 30例可評估療效患者的PFS曲線

圖2 30例可評估療效患者的OS曲線

表3 依維莫司治療后進(jìn)展期乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況（n=39）

2.3 生存分析

2.3.1 不同ER、PR表達(dá)情況患者的PFS比較ER≤50%患者的 mPFS為 3.0個(gè)月（95%CI：0.4～5.6），短于 ER＞50%患者的 6.0個(gè)月（95%CI：4.3～7.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.178，P=0.041）（圖3）。PR≤50%患者的mPFS為6.0個(gè)月（95%CI：2.6～9.4），與PR＞50%患者的5.0個(gè)月（95%CI：3.5～6.5）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.096，P=0.756）（圖4）。

圖3 不同ER表達(dá)水平乳腺癌患者的PFS曲線

圖4 不同PR表達(dá)水平乳腺癌患者的PFS曲線

2.3.2 開始治療時(shí)有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的PFS比較有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的mPFS為5.0個(gè)月（95%CI：2.0～8.0），與無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的5.2個(gè)月（95%CI：2.0～8.4）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.340，P=0.560）。（圖 5）

圖5 開始治療時(shí)有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的PFS曲線

2.3.3 開始治療時(shí)不同疾病線數(shù)患者的PFS比較疾病線數(shù)為一線、二線、三線及以上患者的mPFS分別為3.0、5.8、4.5個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.017，P=0.600）。（圖6）

圖6 開始治療時(shí)不同疾病線數(shù)乳腺癌患者的PFS曲線

3 討論

內(nèi)分泌治療是HR陽性進(jìn)展期乳腺癌患者的基礎(chǔ)治療方案，絕經(jīng)后乳腺癌患者推薦應(yīng)用芳香化酶抑制劑，但不是所有患者對內(nèi)分泌治療均敏感（原發(fā)性耐藥），還有一些患者開始使用敏感，在治療過程中出現(xiàn)耐藥（繼發(fā)性耐藥）[13-14]。疾病進(jìn)展后，進(jìn)一步內(nèi)分泌治療的選擇包括其他種類的芳香化酶抑制劑（甾體或非甾體）、ER拮抗劑（氟維司群、他莫昔芬）、CDK4/6抑制劑、MTOR抑制劑，但是可選擇的藥物如何聯(lián)合應(yīng)用及最佳用藥順序很復(fù)雜，取決于不同因素，包括之前的輔助治療、無病生存期、不良反應(yīng)及患者的生活質(zhì)量[15-18]。關(guān)于HR陽性的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的研究致力于尋找新的治療策略加強(qiáng)內(nèi)分泌治療的療效。一個(gè)熟知的內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制是PI3K/AKT/MTOR通路的異常激活，越來越多的證據(jù)證明MTOR通路與ER信號存在相互作用，S6激酶1是MTOR復(fù)合物1的一個(gè)亞基，它可以使ER的功能閾1磷酸化從而激活，而ER的功能閾1的激活導(dǎo)致了配體相關(guān)受體的激活，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的耐藥[19]。依維莫司是一種雷帕霉素的衍生物，它通過與MTORC1變構(gòu)結(jié)合抑制MTOR，從而恢復(fù)內(nèi)分泌治療的敏感性[20-21]。

在許多臨床前的研究模型中，依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑會(huì)同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡[22]。而且一些臨床試驗(yàn)也證實(shí)了依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療可加強(qiáng)內(nèi)分泌治療的療效且有可能克服耐藥。一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，在HR陽性、HER2陰性的乳腺癌患者的新輔助治療中，來曲唑聯(lián)合依維莫司較來曲唑聯(lián)合安慰劑提高了臨床緩解率，且明顯降低Ki-67的表達(dá)水平[23]。Bachelot等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，在既往芳香化酶抑制劑耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，依維莫司聯(lián)合他莫昔芬較單用他莫昔芬可將意向治療人群6個(gè)月的臨床獲益率提高至61%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了55%，并將mPFS由4.5個(gè)月延長至8.6個(gè)月。在亞洲人的亞組分析中顯示，依維莫司聯(lián)合依西美坦在亞洲人和非亞洲人之間均有臨床獲益，沒有種族差異[24]。國內(nèi)回顧性研究也顯示，HR陽性進(jìn)展期乳腺癌患者可以從依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療中獲益[25]。最有力的證據(jù)是2012年的BOLERO-2研究，它是一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明在HR陽性、HER2陰性、既往使用非甾體芳香化酶抑制劑復(fù)發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌患者治療過程中，依維莫司聯(lián)合依西美坦可以明顯改善PFS（中心分析顯示試驗(yàn)組較對照組mPFS延長6.5個(gè)月），這一試驗(yàn)為內(nèi)分泌治療聯(lián)合依維莫司治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[6,26]。

本研究mPFS較國際大型臨床研究BOLERO-2的mPFS短（BOLERO-2研究的中心分析顯示使用依維莫司聯(lián)合依西美坦治療組mPFS為10.6個(gè)月）[5]，考慮與本研究入組患者數(shù)量較少（可評估療效患者30例）、患者所處疾病線數(shù)較晚（三線及以上比例為73.2%）、依維莫司使用劑量為10 mg qd的患者較少（50.0%）、在治療過程中因不良反應(yīng)等原因依維莫司減量患者較多（46.7%）等因素有關(guān)；不良反應(yīng)方面，本研究中依維莫司聯(lián)合不同內(nèi)分泌治療藥物出現(xiàn)相同的不良反應(yīng)：口腔潰瘍、皮疹、肺間質(zhì)病變、呼吸道感染、代謝相關(guān)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，較國際臨床大型研究相比不良反應(yīng)發(fā)生率較高且較嚴(yán)重，考慮與入組患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者較多（BOLERO-2研究中56%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，本研究68.3%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）、既往接受多線化療（BOLERO-2研究中68%患者既往接受過化療，本研究所有患者既往均接受過化療且接受過三線及以上化療者占73.2%）等因素有關(guān)；不良反應(yīng)處理方面，按照不良反應(yīng)評估對不良反應(yīng)進(jìn)行分級后給予相關(guān)對癥治療，必要時(shí)調(diào)整依維莫司用量或停止使用依維莫司。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)ER表達(dá)情況與依維莫司療效可能存在一定關(guān)系，其原因考慮與依維莫司作用機(jī)制有關(guān)，但在本研究中可分析療效的患者中ER≤50%患者僅有10例，ER＞50%有20例，雖兩組mPFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因病例數(shù)有限且組間不平衡，該結(jié)論有待包含更多病例的大型臨床研究來證實(shí)。

綜上所述，經(jīng)多線化療和內(nèi)分泌治療后，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療對HR陽性、HER2陰性的進(jìn)展期乳腺癌患者仍有一定療效，但需密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)。