程欣，陶秀麗

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心，北京 1000210

縱隔淋巴結是許多疾病常見的累及部位，而這些疾病的診斷、分期以及療效評價均離不開對縱隔淋巴結的定性診斷。針對縱隔淋巴結病變的有創(chuàng)檢查，如經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術（transbronchial needle aspiration，TBNA）、經(jīng)氣管鏡超聲引導針吸活檢（endo-bronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）等已廣泛應用于臨床。但是，縱隔的解剖結構復雜，有創(chuàng)檢查可能會造成氣胸、縱隔氣腫、感染、空氣栓塞等并發(fā)癥。此外，在實際臨床工作中，很難做到對患者進行多次、多區(qū)域的有創(chuàng)性活檢，因此，治療決策往往取決于一次取材的活檢結果，無法獲得活檢點以外其他病灶的信息。影像學檢查雖然不能代替病理學檢查，但是在對病變進行無創(chuàng)、重復、全面評估方面具有獨特的優(yōu)勢，可作為術前活檢診斷的有益補充，可能反映病變組織的更多生物學特性。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）兼具同時反映病變的解剖信息和生化代謝信息的獨特優(yōu)勢，有助于更加全面地評估縱隔淋巴結病變，而且可輔助活檢篩選有效病灶，增加活檢的成功率。本文主要對近年來PET/CT在縱隔淋巴結病變中的臨床應用及研究進展進行綜述。

1 縱隔淋巴結相關的常見疾病

累及縱隔淋巴結的疾病種類非常廣泛，包括多種惡性病變和良性病變。其中，惡性病變主要包括淋巴結原發(fā)腫瘤（簡稱淋巴瘤）和繼發(fā)腫瘤（簡稱轉移性腫瘤）；淋巴結良性病變主要包括感染、肉芽腫性病變、藥物相關淋巴結病、自身免疫性疾病、原發(fā)性免疫缺陷病以及病因不明的其他淋巴結增生性疾病。盡管目前的各種影像檢查和微創(chuàng)檢查方法日新月異，但是，術前明確縱隔淋巴結性質(zhì)仍然非常困難。近年來，隨著PET/CT技術的不斷發(fā)展與推廣，PET/CT在縱隔淋巴結相關疾病的診斷方面起到了越來越重要的作用，同時也成為了許多縱隔淋巴結相關疾病診斷、分期及療效評估的重要方法。

2 PET/CT在縱隔淋巴結惡性病變中的應用進展

2.1 淋巴瘤

在組織病理學上，原發(fā)于縱隔的淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，典型的影像學表現(xiàn)為縱隔淋巴結腫大，病變大多分布于血管前間隙及氣管旁，約77%的受累淋巴結會出現(xiàn)部分或全部融合，與結核、結節(jié)病表現(xiàn)為孤立淋巴結腫大有所不同[1-2]。多數(shù)受累淋巴結的密度和強化相對均勻，少數(shù)受累淋巴結可見囊變或壞死。18F-氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET/CT對受累淋巴結的識別比增強CT更加靈敏；與增強CT相比，18F-FDG PET/CT在霍奇金淋巴瘤患者中可以識別出更多病灶[3-4]。此外，肝臟、脾臟的增大以及異常代謝增高的結外器官受累可以為淋巴瘤的診斷提供線索和依據(jù)。

盡管18F-FDG PET/CT在淋巴瘤的診斷、分期和預后評估中扮演著重要的角色[5]，但其也同樣面臨著許多挑戰(zhàn)。良性病變亦可表現(xiàn)為異常代謝增高和全身多系統(tǒng)受侵犯，與淋巴瘤的表現(xiàn)類似。Hou等[6]通過對1例結核感染患者的病歷資料進行分析發(fā)現(xiàn)，在18F-FDG PET/CT檢查中，病灶表現(xiàn)為右肺下葉腫物、縱隔多發(fā)淋巴結腫大和肝臟、脾臟的代謝增高，無論是在形態(tài)學還是代謝方面，均無法與淋巴瘤相鑒別。因此，為了提高PET/CT對淋巴瘤診斷的特異度和靈敏度，國內(nèi)外學者對示蹤劑進行系列研究和嘗試。Annunziata等[7]應用11C-蛋氨酸PET/CT對1例硬腦膜黏膜相關淋巴組織淋巴瘤患者進行了檢查，成功地使病灶在PET上顯影，而在相同的部位，18F-FDG PET/CT未見明顯攝取。Tang[8]等則嘗試對小鼠使用18F標記的DNA修復酶——聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）進行 PET 顯像，結果顯示，該示蹤劑可于彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中特異性濃聚，有助于鑒別其他惡性腫瘤和（或）炎性疾病導致的淋巴結攝取異常增高。此外，既往應用于其他系統(tǒng)疾病的PET/CT特異性示蹤劑，部分亦可應用于淋巴瘤。68Ga標記的前列腺特異性膜抗原（prostatespecific membrane antigen，PSMA）-HBED-CC PET/CT通常被應用于前列腺癌的診斷，有研究顯示，濾泡性淋巴瘤累及的淋巴結可出現(xiàn)特異性高攝取[9]。有學者在應用18F-NaF PET/CT對1例骨痛患者進行評估時，意外發(fā)現(xiàn)了該患者身上一處霍奇金淋巴瘤病灶對18F-NaF攝取增高[10]。隨著PET/CT技術的不斷發(fā)展與推廣，特異性示蹤劑的相關臨床研究也將繼續(xù)深入，可能成為提高淋巴瘤診斷效能的發(fā)展方向。

2.2 淋巴結轉移瘤

對于未明確原發(fā)灶的縱隔淋巴結轉移瘤，18FFDG PET/CT是尋找原發(fā)灶的有效手段。同時，18F-FDG PET/CT可協(xié)助判定淋巴結受累和遠處轉移情況，并更準確地進行腫瘤分期。

常規(guī)影像[CT、磁共振（magnetic resonance，MR）、超聲]判定縱隔淋巴結腫大的標準為淋巴結短徑≥1.0 cm，但是僅通過淋巴結腫大診斷淋巴結轉移瘤的特異度與靈敏度均較低。在一項針對支氣管肺癌的研究中，研究人員測定了不同大小淋巴結中轉移淋巴結的比例，發(fā)現(xiàn)轉移淋巴結在短徑＜1.0 cm的淋巴結中占13%，在短徑1.0～1.9 cm的淋巴結中占25%，在短徑2.0～2.9 cm的淋巴結中占62%[11]。因此，判斷縱隔淋巴結的良惡性不能只考慮淋巴結的大小，還要積極尋找其他可供參考的因素。早在1985年Feigin等[12]就提出，綜合考慮淋巴結的位置、淋巴結密度是否均勻、淋巴結的邊界輪廓以及淋巴結周圍脂肪受侵襲的狀況可以顯著降低診斷的假陽性率。

PET/CT相較于常規(guī)CT檢查可進一步提高轉移淋巴結檢出的陽性率。在18F-FDG PET/CT上病灶淋巴結最大標準化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）能夠有效反映病灶的代謝活性，可用于轉移淋巴結的鑒別。通常認為淋巴結SUVmax≥2.5有較大可能性為轉移淋巴結[13-14]。在一項關于小細胞肺癌的研究中，以淋巴結短徑≥1 cm且SUVmax≥2.5為標準判定淋巴結轉移，結果顯示，該標準下PET/CT診斷縱隔轉移淋巴結的靈敏度為71.1%，特異度為92.1%[15]。而原發(fā)灶在PET/CT上的結構和代謝特征也能夠協(xié)助預測淋巴結轉移的發(fā)生，非小細胞肺癌的N分期與原發(fā)灶的SUVmax呈正相關，原發(fā)灶的大小亦與淋巴結轉移有一定的相關性[16]。借助PET/CT豐富的多維度信息，還有許多方法可以增加診斷的準確性。

為了進一步提升PET/CT對轉移淋巴結的鑒別能力，Moloney等[17]在應用18F-FDG PET/CT分析非小細胞肺癌患者的縱隔淋巴結時，嘗試用淋巴結SUVmax與原發(fā)灶SUVmax的比值（SUVn/SUVp），以及淋巴結SUVmax與淋巴結大小的比值（SUVn/SADn）來協(xié)助判斷淋巴結的良惡性，SUVn/SUVp取閾值為0.3和SUVn/SADn取閾值為3的診斷靈敏度分別為91%、71%，特異度分別為71%、69%。亦有研究者在小細胞肺癌、肺鱗癌和肺腺癌等患者縱隔淋巴結相關的研究中，以淋巴結與縱隔血池的密度比值、SUVmax比值作為淋巴結良惡性的判定標準，并將顯著鈣化的淋巴結直接歸為良性淋巴結[18-19]。有研究結果顯示，以淋巴結短徑≥1 cm、SUVmax≥2.5、淋巴結密度/縱隔血池密度≤0.9、淋巴結SUVmax/縱隔血池SUVmax≥1.2這些條件全部滿足作為淋巴結轉移的判斷標準，將上述條件綜合在一起對縱隔淋巴結進行診斷的靈敏度為68.9%，特異度為98.4%[15]。

除了傳統(tǒng)的分析方法，也有研究團隊嘗試引入計算機輔助診斷的手段來協(xié)助鑒別轉移淋巴結。Gao等[20]在18F-FDG PET/CT的分析中引入支持向量機（support vector machine，SVM）鑒別肺癌患者縱隔的轉移淋巴結。然而，PET圖像噪聲大，分辨率低，紋理特征的提取相對困難?；赟VM診斷縱隔轉移淋巴結的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積最高僅為0.689，略高于淋巴結短徑及SUVmax分別診斷縱隔轉移淋巴結的ROC曲線下面積（0.684、0.652）。該結果說明這確實是一個有潛力的方向，若能夠增加樣本數(shù)量并且采用更加先進的PET紋理提取技術，或許可進一步提升診斷的準確性。Wnuk等[21]引入了人工神經(jīng)網(wǎng)絡協(xié)助診斷非小細胞肺癌的縱隔轉移淋巴結，訓練集包括160患者的467個淋巴結，隨后完成訓練的神經(jīng)網(wǎng)絡成功地在50例患者的158個淋巴結的診斷方面實現(xiàn)了高達92%的準確率，提示該方法可以幫助提高醫(yī)師的診斷效率和診斷準確性。

3 PET/CT在縱隔淋巴結良性病變中的應用進展

3.1 結核

原發(fā)及繼發(fā)結核均可表現(xiàn)為縱隔淋巴結腫大。既往研究顯示，85%以上的活動性淋巴結結核在增強CT上表現(xiàn)為環(huán)形強化，部分可出現(xiàn)淋巴結融合；而83%的非活動性淋巴結結核可見鈣化，且67%的非活動性淋巴結結核患者可發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)陳舊結核灶[22]。

18F-FDG PET/CT在結核的臨床診療中具備一定的優(yōu)勢。研究顯示，18F-FDG PET/CT既可有助于判斷活動性結核，又可通過攝取值的變化反映結核的治療效果[23-24]。但是，在結核與惡性腫瘤、轉移淋巴結的鑒別方面，18F-FDG PET/CT能夠起到的作用卻相對有限。因為惡性病灶的SUV值與結核有極大的重疊，無法單純從攝取值的高低方面對兩者加以區(qū)分[25-26]。

特異性示蹤劑也能夠協(xié)助病灶的診斷，Hara等[27]在嘗試鑒別肺部惡性腫瘤和肺部感染時，發(fā)現(xiàn)結核病灶相較于相同大小的腫瘤病灶，在18F-FDG PET/CT上的攝取高，而在11C-蛋氨酸PET/CT上的攝取低，但是，這一結論在縱隔淋巴結病變上的應用還有待進一步驗證。Vorster等[28]嘗試用68Ga-citrate PET/CT進行結核病灶的顯像，發(fā)現(xiàn)除了肺內(nèi)病灶存在放射性攝取外，包括淋巴結在內(nèi)的肺外病灶也會有顯著的放射性攝取。

3.2 結節(jié)病

結節(jié)病是一種累及多系統(tǒng)的肉芽腫性疾病，常累及肺部及縱隔淋巴結，起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。結節(jié)病典型的影像學表現(xiàn)為縱隔及兩肺門淋巴結腫大，腫大的淋巴結大多密度均勻且邊緣清晰，并較少出現(xiàn)淋巴結的融合[29]。75%的結節(jié)病患者在18F-FDG PET/CT上能夠發(fā)現(xiàn)陽性攝取，而在18F-FDG PET/CT陽性的病例中有93%的患者有胸腔內(nèi)活動（分別是79%的縱隔和64%的肺活動），75%的患者有胸腔外活動（主要是外周淋巴結、骨髓和脾臟）[30]。

結節(jié)病在臨床工作中經(jīng)常被誤診。在18FFDG PET/CT檢查中，累及縱隔淋巴結的結節(jié)病常常被誤診為惡性腫瘤的縱隔淋巴結轉移或淋巴瘤[31-33]。結節(jié)病累及的縱隔淋巴結僅從代謝強度方面難以與淋巴瘤或者其他惡性病變的縱隔淋巴結轉移相鑒別[34]，但是，18F-FDG PET/CT能夠顯著增加結節(jié)病肺內(nèi)外病灶的檢出率，幫助臨床醫(yī)師更全面地評估患者的受累狀況，尋找便于活檢的局部病灶，并且降低活檢的假陰性率。

3.3 巨大淋巴結病

巨大淋巴結?。╟astleman’s disease，CD）又稱血管濾泡性淋巴組織增生癥，根據(jù)病理類型可分為透明血管型（hyaline vascular type，HV）和漿細胞型（plasma cell type，PC）。其中，HV多為單中心受累，而PC多為多中心受累[35]。無論是HV還是PC，受累病灶均在18F-FDG PET/CT上表現(xiàn)出一定程度的攝取增高[36]。單中心型CD最常見的受累部位是縱隔，而多中心型則表現(xiàn)為彌漫的多系統(tǒng)淋巴結腫大。單中心型CD在表現(xiàn)為邊界清楚的高度強化的縱隔腫塊時需要與異位甲狀腺、副神經(jīng)節(jié)瘤、血管瘤等相鑒別。在18F-FDG PET/CT上，異位甲狀腺和血管瘤往往呈較低的攝取。而副神經(jīng)節(jié)瘤則可以通過68Ga-DOTATATA PET/CT或MIBG SPECT/CT鑒別[37]。而當單中心型CD表現(xiàn)為低度、中度強化的縱隔腫塊時，則需要考慮與霍奇金淋巴瘤、生殖細胞瘤、胸腺瘤等病變的鑒別，而且肺癌淋巴結轉移亦不能除外。雖然患者的臨床表現(xiàn)、年齡、吸煙史等在上述疾病中存在差異，但是，影像學表現(xiàn)有所重疊，鑒別診斷難度較大。多中心型CD以及主要表現(xiàn)為縱隔多發(fā)淋巴結腫大的單中心型CD，最容易與非霍奇金淋巴瘤相混淆，甚至可以與非霍奇金淋巴瘤同時存在。多中心型CD的縱隔及肺門病變也容易和結節(jié)病相混淆，如果能夠觀察到淋巴管周圍結節(jié)和肺門旁纖維化，則更傾向于結節(jié)病的診斷，而如果合并淋巴細胞間質(zhì)性肺炎，則更傾向于多中心型CD的診斷[36]。

CD的診斷依賴于病理診斷，而18F-FDG PET/CT的作用主要在于病灶的檢出和在一定程度上輔助鑒別診斷。

4 PET/CT在縱隔淋巴結病變診斷中的局限性和前景

綜上所述，PET/CT被廣泛應用于各種縱隔淋巴結病變，但是，其診斷的特異度和靈敏度有待提高。新型示蹤劑可有針對性地提升對部分縱隔淋巴結病變的診斷能力，但其應用的安全性和有效性尚需進一步研究證實。計算機輔助診斷可在一定程度上幫助醫(yī)師提高病灶的檢出率和診斷的準確率，但目前仍存在很多亟待解決的問題：①PET圖像信噪比低，紋理特征的提取較CT低效；②計算機輔助診斷系統(tǒng)通常對設備的統(tǒng)一性以及數(shù)據(jù)量的要求很高，在多中心研究時它會因檢查設備的不統(tǒng)一而舉步維艱[19-20]。

近年來，國內(nèi)外的相關研究越來越多地依靠多學科的合作共同完成，物理、化學、統(tǒng)計學、計算機科學等學科的共同參與積極推動著PET/CT的研究與應用，相信這一趨勢在未來會愈發(fā)明顯，多學科合作交流平臺將會顯得格外重要，這既是巨大的挑戰(zhàn)，也是難得的機遇。