馬相毓，仝衛(wèi)明

(1.山西大學(xué) 數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，太原 030006；2.太原科技大學(xué) 應(yīng)用科學(xué)學(xué)院，太原 030024)

基因調(diào)控在生命活動中具有非常重要的作用。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，越來越多的研究表明基因調(diào)控是一個非線性隨機過程[1]。噪聲的擾動對非線性系統(tǒng)有很大的影響，許多學(xué)者研究[2]指出噪聲可誘導(dǎo)基因突變，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，因此研究噪聲作用下的基因調(diào)控十分必要。BALTAZAR et al[3]于2008年提出了一個抽象模型，該模型耦合了E2F/Myc正反饋過程和E2F/Myc/miR-17-92負(fù)反饋過程，結(jié)果顯示不同濃度的轉(zhuǎn)錄蛋白因子E2F和Myc在細胞的增值與凋亡過程中扮演著不同的角色。對于該模型，LI et al[4]研究發(fā)現(xiàn)miRNAs能導(dǎo)致系統(tǒng)出現(xiàn)雙穩(wěn)現(xiàn)象，并且可以優(yōu)化基因的“開-關(guān)”過程；同時研究表明正反饋過程會導(dǎo)致噪聲的敏感性，負(fù)反饋過程對噪聲有抑制作用。ZHANG et al[5]發(fā)現(xiàn)減少噪聲的自相關(guān)時間會加強對噪聲的抑制，但不影響系統(tǒng)的敏感性。

目前，許多研究是關(guān)于高斯白噪聲對基因調(diào)控過程的影響，高斯白噪聲是一種理想噪聲，而實際生活中的噪聲主要是非高斯噪聲或高斯色噪聲。因此，研究非高斯噪聲與高斯色噪聲激勵下的基因調(diào)控是非常有意義的。本文將非高斯噪聲和高斯色噪聲作用到BALTAZAR et al[3,6]建立的基因調(diào)控模型中，通過求解與系統(tǒng)對應(yīng)的FPK方程，得到系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)概率密度函數(shù)。研究了非高斯噪聲強度 、偏離高斯噪聲程度以及兩噪聲的互相關(guān)強度對基因調(diào)控過程的影響。

1 基因調(diào)控過程的動力學(xué)模型

將非高斯噪聲和高斯色噪聲作用到BALTAZAR et al[3,6]建立的基因調(diào)控模型上，得到如下新模型：

(1)

式中：x表示蛋白質(zhì)(Myc和E2F)的濃度；μ為胞外生長因子刺激下基本蛋白質(zhì)表達效率；k表示蛋白質(zhì)的自動催化效率；β1為蛋白質(zhì)表達效率；β2為抑制蛋白質(zhì)表達效率；η(t)和ξ(t)分別是非高斯噪聲和高斯色噪聲，且滿足下列關(guān)系：

(2)

(3)

ε(t)和Γ(t)是高斯白噪聲，其統(tǒng)計性質(zhì)如下：

式中：D1,D2分別是非高斯噪聲強度和高斯色噪聲強度；λ為噪聲間的相關(guān)強度；q為偏離高斯噪聲程度；τ1為噪聲相關(guān)時間。

根據(jù)文獻[7-10]，可以得到η(t)的穩(wěn)態(tài)概率分布

(4)

式中：Zq表示歸一化常數(shù)(q<3)；η(t)的一階矩和二階矩分別為

〈η〉=0； 〈η2〉=2D1/τ1(5-3q);q<5/3 .

顯然，當(dāng)q=1時，η(t)為高斯色噪聲。

進一步，當(dāng)|q-1|=1，有[7-10]

(5)

因此，方程(2)可以化簡為：

(6)

其中，

方程(1)對應(yīng)的勢函數(shù)為：

(7)

當(dāng)μ=0.1，k=5.0，β1=1.0，β2=1.8時，系統(tǒng)的勢函數(shù)如圖1所示。從勢函數(shù)圖像可以看出方程(7)有一個不穩(wěn)定解xu和兩個穩(wěn)定解x1，x2.通過計算得出xu≈1.040 4，x1≈0.126 1，x2≈2.133 5.

圖1 模型(1)的勢函數(shù)Fig.1 Potential function of system(1)

方程(1)對應(yīng)的?？似绽士朔匠虨閇11-14]：

(8)

其中，

方程(8)的穩(wěn)態(tài)概率密度函數(shù)分3種情況討論，如下：

(9)

式中，N1為歸一化常數(shù)，

(10)

式中，N2為歸一化常數(shù)，并且

(11)

式中：

2 結(jié)果分析

根據(jù)上述方程(8)的解析解，用Matlab作出穩(wěn)態(tài)概率密度Pst在不同參數(shù)下關(guān)于蛋白質(zhì)濃度x的函數(shù)圖像。圖2表示其他參數(shù)相同、非高斯噪聲強度D1不同的情況下，穩(wěn)態(tài)概率密度函數(shù)Pst關(guān)于蛋白質(zhì)濃度x的函數(shù)圖像。圖2表明：當(dāng)非高斯噪聲強度D1為0.1時，穩(wěn)態(tài)概率密度主要分布在低濃度狀態(tài)，此時基因處于“關(guān)”狀態(tài)。隨著D1逐漸減小，穩(wěn)態(tài)概率密度在低濃度狀態(tài)的峰值逐漸減小，同時在高濃度狀態(tài)處出現(xiàn)峰值，并且峰值逐漸增加?；驈摹瓣P(guān)”狀態(tài)向“開”狀態(tài)轉(zhuǎn)變。因此非高斯噪聲的強度既可以影響基因轉(zhuǎn)錄的效率，又可以改變基因的“開-關(guān)”機制。

μ=0.1, k=5.0, β1=1.0, β2=1.8, λ=0.3, q=0.8, D2=0.03, τ1=τ2=0.3圖2 不同非高斯噪聲強度D1下概率密度函數(shù)Fig.2 Stationary probability distribution for different D1

圖3表示其他參數(shù)相同、偏離高斯噪聲程度q不同的情況下，穩(wěn)態(tài)概率密度函數(shù)Pst關(guān)于蛋白質(zhì)濃度x的函數(shù)圖像。顯然偏離高斯噪聲程度q=1時，η(t)為高斯色噪聲。從圖3可以看出：當(dāng)q從1.4逐漸減小到1，基因從“關(guān)”狀態(tài)向“開”狀態(tài)轉(zhuǎn)變；當(dāng)q從1逐漸減小到0.2，穩(wěn)態(tài)概率密度主要集中在同一高濃度狀態(tài)，并且峰值逐漸增加。說明此時基因的“開-關(guān)”機制不再改變，但轉(zhuǎn)錄效率逐漸提高。因此，當(dāng)偏離高斯噪聲程度q>1時，改變q的值不僅能影響基因轉(zhuǎn)錄的效率，還能改變基因的“開-關(guān)”機制。當(dāng)偏離高斯噪聲程度q<1時，改變q的值只能影響基因的轉(zhuǎn)錄效率，而不能改變基因的“開-關(guān)”轉(zhuǎn)換機制。

μ=0.1, k=5.0, β1=1.0, β2=1.8, λ=0.3, D1=D2=0.03, τ1=τ2=0.3圖3 不同偏離高斯噪聲程度q下概率密度函數(shù)Fig.3 Stationary probability distribution for different q

圖4表示其他參數(shù)相同、噪聲間的互相關(guān)強度λ不同的情況下，穩(wěn)態(tài)概率密度函數(shù)Pst關(guān)于蛋白質(zhì)濃度x的函數(shù)圖像。如圖4所示：互相關(guān)強度λ=0.13時，穩(wěn)態(tài)概率密度主要分布在低濃度狀態(tài)，基因處于“關(guān)”狀態(tài)。隨著λ逐漸增加到0.93，穩(wěn)態(tài)概率密度在低濃度狀態(tài)下的峰值逐漸減小到0，同時在高濃度狀態(tài)處出現(xiàn)峰值，并且峰值逐漸增加。換句話說，基因從“關(guān)”狀態(tài)完全過渡到“開”狀態(tài)。所以噪聲間的互相關(guān)強度λ對基因的轉(zhuǎn)錄效率和“開-關(guān)”機制也有很大的影響。

μ=0.1, k=5.0, β1=1.0, β2=1.8, q=0.8, D1=D2=0.03, τ1=τ2=0.3圖4 不同噪聲間的互相關(guān)強度λ下概率密度函數(shù)Fig.4 Stationary probability distribution for different λ

3 結(jié)束語

近些年，大量的生物學(xué)研究指出了基因調(diào)控與人類重大疾病的發(fā)生息息相關(guān)。BALTAZAR et al的研究表明轉(zhuǎn)錄因子在基因調(diào)控過程中既可以作為抑癌基因，又可以作為致癌基因，這主要由它們的表達水平?jīng)Q定。本文通過隨機動力學(xué)的方法研究了噪聲在基因調(diào)控過程中對轉(zhuǎn)錄因子的影響，得到非高斯噪聲強度、偏離高斯噪聲程度以及噪聲間的互相關(guān)強度在一定條件下不僅能夠影響基因調(diào)控的表達效率，還能使基因轉(zhuǎn)錄表達在低濃度穩(wěn)態(tài)和高濃度穩(wěn)態(tài)間轉(zhuǎn)換。同時，也期望本文的成果能為基因調(diào)控的研究以及癌癥的治療提供一個理論基礎(chǔ)。