劉琳 羅華 劉洪 蔣絲麗 文樂菊

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是顱內(nèi)小血管病變導(dǎo)致的影像、病理及臨床綜合征，其影像學(xué)表現(xiàn)主要包括腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hypertensities，WMHs)、腦微出血、 腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)、 擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVs)和腦萎縮等。研究結(jié)果表明，WMHs、腦微出血等CSVD表現(xiàn)與血-腦屏障損傷密切相關(guān)[1]，對(duì)卒中出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后造成嚴(yán)重影響。但既往研究多從單一的CSVD角度分析問題，實(shí)際上不同CSVD常同時(shí)發(fā)生。因此探討CSVD總體負(fù)擔(dān)與腦梗死之間的關(guān)系較單一的CSVD特征或許更有意義。Staals等[2]首次提出的“磁共振CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分”評(píng)估患者CSVD 總體負(fù)擔(dān)能更好地捕獲全腦CSVD情況。此外，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前實(shí)現(xiàn)急性腦梗死病變血管開通最有效的方法，已被廣泛應(yīng)用于卒中時(shí)間窗內(nèi)患者的治療，但外源性rt-PA可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生影響[3]。Arba等[4]研究表明，WMHs與腦梗死靜脈溶栓后不良結(jié)局有關(guān)。為研究CSVD總體負(fù)擔(dān)是否會(huì)對(duì)該類靜脈溶栓腦梗死患者的臨床結(jié)局造成影響，本研究回顧性納入經(jīng)rt-PA治療的急性腦梗死患者的一般資料并隨訪，旨在分析CSVD總體負(fù)擔(dān)對(duì)rt-PA靜脈溶栓的腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化、卒中復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2017年1月至2019年1月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腦卒中中心，發(fā)病4.5 h以內(nèi)并接受rt-PA靜脈溶栓的腦梗死患者246例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共175例，其中男113例，女62例；年齡29～94歲，平均(67±11)歲；既往病史：高血壓病119例，糖尿病34例，高脂血癥62例，心房顫動(dòng)51例，心力衰竭10例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病27例，卒中或短暫性腦缺血發(fā)作43例；吸煙史66例，飲酒史44例；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分1～28分，中位評(píng)分6(3，11)分。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為急性腦梗死；(2)發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療；(3)所有患者溶栓前和溶栓后24 h行頭部CT，溶栓后48 h內(nèi)行頭部MR檢查，必要時(shí)復(fù)查頭部CT。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭部CT提示出血和占位；(2)其他原因的腦白質(zhì)病變，如多發(fā)性硬化、中毒性腦病等；(3)有明確的結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病等可能導(dǎo)致血管損傷的病史；(4)既往有腦梗死且遺留有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙[改良Rankin量表(mRS)評(píng)分>2分]；(5)不能完善頭部MR檢查者；(6)合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能障礙等基礎(chǔ)疾病者；(7)動(dòng)脈溶栓或介人治療的患者；(8)90 d后隨訪缺失或存在其他基礎(chǔ)疾病存活時(shí)間較短。該研究經(jīng)過西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署了治療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集入組者的基線資料，包括性別、年齡、吸煙及飲酒史、既往史(高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動(dòng)、心力衰竭、高脂血癥、既往腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作)、血液指標(biāo)(肝腎功能、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等)及臨床資料如癥狀、體征、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、腦梗死位置、梗死面積及臨床轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及復(fù)發(fā)情況等。

高血壓病、糖尿病、心力衰竭、高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照《中國高血壓防治指南2010》[6]、《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]、《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]、《中國成人血脂異常防治指南》[9]。 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動(dòng)、既往腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作定義為本次卒中發(fā)病前已在服用相關(guān)藥物或曾被醫(yī)院明確診斷。吸煙史定義為吸煙6個(gè)月以上，吸煙>10支/d者；飲酒史定義為飲酒時(shí)間超過6個(gè)月，攝入酒精量至少30 g/d或210 g/周者[10]。

1.2.2靜脈溶栓治療：入組者采用rt-PA(德國 Boehringer Ingelheim Pharma Gmb&CO.KG)進(jìn)行溶栓，按0.9 mg/kg劑量給藥，最大劑量不超過90 mg，1 min內(nèi)靜脈注射藥品總量的10%，余90%于1 h內(nèi)靜脈滴注。

1.2.3影像學(xué)檢查評(píng)估：(1)梗死面積：選擇MR擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)序列上梗死灶最大層面，據(jù)最大直徑計(jì)算梗死面積，對(duì)多發(fā)梗死患者只計(jì)算其最大梗死灶的直徑，并將梗死分為小面積梗死(梗死面積<1.5 cm2)、中等面積梗死(梗死面積1.5～3.0 cm2，且累及小血管分支閉塞)、大面積梗死(梗死面積>3.0 cm2，并累及2個(gè)以上的主干血管供血區(qū))[11]。(2)梗死部位：根據(jù)MRI及MR血管成像(MRA)將梗死部位分為前循環(huán)、后循環(huán)及雙循環(huán)(同時(shí)涉及前后兩個(gè)循環(huán)系統(tǒng))。(3)CSVD總評(píng)分：患者于入院48 h內(nèi)完善頭部MRI檢查，包括DWI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)。根據(jù)Staals等[2]提出的“磁共振CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分”評(píng)估患者CSVD總體負(fù)擔(dān)，評(píng)分原則：①腔隙≥1 個(gè)為 1 分；②腦微出血≥1 個(gè)為 1分；③中-重度基底節(jié)區(qū)EPVs(半定量量表[12]2～4級(jí))時(shí)為 1分；④早期融合的深部腦白質(zhì)病變(Fazekas分級(jí)[13]2～3級(jí))和(或)不規(guī)則腦室周圍白質(zhì)病變延伸到深部白質(zhì)(Fazekas分級(jí)3級(jí))時(shí)為1分?？偡?分。CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年《中國腦小血管病診治共識(shí)》[14]。據(jù)CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分，將評(píng)分為0～1分者納入至CSVD 0～1組，2～4分者納入至CSVD 2～4組。

1.2.4神經(jīng)功能及臨床轉(zhuǎn)歸的評(píng)估：神經(jīng)功能評(píng)定采用NIHSS評(píng)分[15]；患者的預(yù)后情況采用90 d mRS評(píng)分(mRS評(píng)分0～2分為預(yù)后良好，mRS評(píng)分3～6分為預(yù)后不良[16])，并依據(jù)評(píng)分情況將所有患者分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組；出血轉(zhuǎn)化采用歐洲協(xié)作急性卒中研究Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)(ECASSⅡ)[17]，癥狀性顱內(nèi)出血定義為溶栓后24 h內(nèi)頭部CT顯示顱內(nèi)出血致神經(jīng)功能惡化，且NIHSS評(píng)分升高≥4分；電話隨訪90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

175例腦梗死靜脈溶栓患者中，CSVD 0～1組91例，CSVD 2～4組84例，兩組間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.444，P<0.01)，CSVD 0～1組既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作比例、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、出血轉(zhuǎn)化比例以及90 d mRS評(píng)分均明顯低于CSVD 2～4組 (均P<0.05)，梗死面積構(gòu)成組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.802，P<0.01)，兩組在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心力衰竭、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、梗死位置、癥狀性顱內(nèi)出血及3個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1,2。

2.2 影響患者90 d預(yù)后的單因素分析

通過電話隨訪所有受試者90 d預(yù)后情況，175例患者中預(yù)后良好組107例，預(yù)后不良組68例，其中死亡15例(8.6%)。單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組心房顫動(dòng)患者更多(χ2=17.287，P<0.01)，入院時(shí)NIHSS評(píng)分更高(Z=-9.172，P<0.01)，出血轉(zhuǎn)化患者較多(χ2=13.283，P<0.01)，梗死面積構(gòu)成(χ2=30.598，P<0.01)、CSVD總評(píng)分構(gòu)成(χ2=29.368，P<0.01)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高脂血癥、既往腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、梗死位置、癥狀性顱內(nèi)出血、卒中復(fù)發(fā)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P>0.05)。見表3，4。

2.3 影響患者90 d預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

結(jié)果顯示，入院時(shí)高NIHSS評(píng)分(OR=1.480,95%CI：1.280～1.711，P<0.01)、高CSVD總評(píng)分(OR=1.788,95%CI：1.143～2.797,P=0.011)是影響靜脈溶栓90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

3 討論

CSVD是涉及腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈病變的一組臨床、影像和病理綜合征[18]，主要包括WMHs、腦微出血、LI、EPVs等。2014年Staals等[2]首次將單獨(dú)的CSVD結(jié)合起來評(píng)價(jià)CSVD總體情況，形成了總分0～4的CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分系統(tǒng)。本研究使用該評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)175例急性腦梗死靜脈溶栓患者有不同程度的CVSD，且 CSVD 0～1組與CSVD 2～4 組比較，出血轉(zhuǎn)化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WMHs作為CSVD重要分類之一，近年來研究表明，中、重度WMHs可因血-腦屏障的破壞而增加靜脈溶栓患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[11]。腦微出血對(duì)靜脈溶栓患者出血轉(zhuǎn)化影響存在爭議，大多數(shù)研究結(jié)果與Charidimou等[19]一致，即腦微出血負(fù)荷增加與缺血性卒中靜脈溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。然而Yan等[20]對(duì)靜脈溶栓患者腦微出血進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論有無新的腦微出血出現(xiàn)，癥狀性出血、腦遠(yuǎn)端出血以及出血轉(zhuǎn)化率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。目前關(guān)于LI和EPVs與溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究較少，作用尚不明確，但二者常與WMHs及腦微出血共存，可能通過類似機(jī)制對(duì)出血轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響。雖然單一的CSVD一定程度上可反映出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，但患者常伴有多種小血管病理改變，且程度不同。因此，我們采用CSVD總評(píng)分評(píng)估CSVD總體負(fù)擔(dān)，并按總體負(fù)擔(dān)輕重進(jìn)行分層，結(jié)果表明總體負(fù)擔(dān)較重(CSVD總評(píng)分2～4分)者更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。同時(shí)最新研究結(jié)果表明，腦CSVD總體負(fù)擔(dān)是血-腦屏障功能紊亂的危險(xiǎn)因素，與腦梗死靜脈溶栓患者血-腦屏障滲漏增加有關(guān)[1]。因此隨著時(shí)間推移，血管壁將持續(xù)受損，血-腦屏障通透性不斷增加，有害物質(zhì)大量蓄積，導(dǎo)致血管脆性增加、破損，從而加重腦損傷以及增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。目前國內(nèi)外指南推薦rt-PA溶栓作為時(shí)間窗內(nèi)腦梗死患者的首選治療方案，但值得注意的是,rt-PA在溶栓治療的同時(shí)，可通過介導(dǎo)纖溶系統(tǒng)，參與炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，增加血管通透性，導(dǎo)致血-腦屏障開放，從而增加溶栓患者梗死面積及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[21]。因此合并CSVD的急性腦梗死患者經(jīng)靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，與本研究結(jié)果一致。但此次研究并未證實(shí)CSVD 0～1組與CSVD 2～4組間癥狀性顱內(nèi)出血的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待我們進(jìn)一步探討。

表1 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組靜脈溶栓腦梗死患者基線資料比較

注：CSVD為腦小血管病，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；a為t值，b為χ2值

表2 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組靜脈溶栓腦梗死患者臨床特點(diǎn)比較

組別例數(shù)梗死面積[例(%)]小面積中等面積大面積臨床轉(zhuǎn)歸[例(%)]HTsICH90 d mRS評(píng)分[M(P25,P75),分]3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)[例(%)]CSVD 0～1組9138(41.8)25(27.5)28(30.8)11(12.1)7(7.7)1(0,3)5(5.5)CSVD 2～4組8425(29.8)12(14.3)47(56.0)24(28.6)14(16.7)3(1,5)10(11.9)檢驗(yàn)值11.802d7.418d3.331d-4.650a2.290dP值00.003a0.006a0.068a-<0.01000a0.130a

注： CSVD為腦小血管病,NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表， TG為三酰甘油，TC為總膽固醇,LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，HT為出血轉(zhuǎn)化，sICH為癥狀性顱內(nèi)出血，mRS為改良Rankin 量表；a為Z值，b為t值，c為Fisher確切概率法，d為χ2值

表3 不同預(yù)后組靜脈溶栓腦梗死患者一般資料比較

組別例數(shù)高脂血癥心力衰竭既往卒中或TIA吸煙飲酒例(%)預(yù)后良好組10737(34.6)3(2.8)24(22.4)39(36.4)26(24.3)預(yù)后不良組6825(36.8)7(10.3)19(27.9)27(39.7)18(26.5)檢驗(yàn)值0.087b3.051b0.681b0.188b0.104bP值0.768a0.081a0.409a0.665a0.747a

注：CSVD為腦小血管病，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；a為t值，b為χ2值

表4 不同預(yù)后組靜脈溶栓腦梗死患者臨床資料比較

組別例數(shù)梗死面積[例(%)]小面積中等面積大面積臨床轉(zhuǎn)歸[例(%)]HTsICHCSVD總評(píng)分[例(%)]01234預(yù)后良好組10753(49.5)25(23.4)29(27.1)12(11.2)09(08.4)36(33.6)33(30.8)21(19.6)14(13.1)3(02.8)預(yù)后不良組06810(14.7)12(17.6)46(67.6)23(33.8)12(17.6)04(05.9)18(26.5)14(20.6)23(33.8)9(13.2)檢驗(yàn)值30.598c13.283c3.358c29.368cP值<0.0100a<0.0100a0.067a<0.0100a

注： NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表， TG為三酰甘油，TC為總膽固醇,HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HT為出血轉(zhuǎn)化，sICH為癥狀性顱內(nèi)出血， CSVD為腦小血管?。籥為Z值，b為t值，c為χ2值

表5 發(fā)病4.5 h以內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑

注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HT為出血轉(zhuǎn)化，CSVD為腦小血管病；梗死面積中，小面積=1，中等面積=2，大面積=3；CSVD總評(píng)分中，0分=0，1分=1，2分=2，3分=3，4分=4

腦梗死靜脈溶栓后卒中復(fù)發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)，Lau等[22]通過對(duì)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)CSVD總評(píng)分越高，其缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。同時(shí)Nam等[23]通過對(duì)首發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的CSVD與2年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)，CSVD對(duì)卒中復(fù)發(fā)有持續(xù)作用，可能影響卒中復(fù)發(fā)的多種機(jī)制，其作用甚至呈現(xiàn)劑量關(guān)系。本研究結(jié)果提示，CSVD 2～4組卒中復(fù)發(fā)比例與CSVD 0～1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較小及隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)，今后研究需擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時(shí)間以進(jìn)一步證實(shí)。

通過此次研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總評(píng)分是影響靜脈溶栓90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即隨著CSVD評(píng)分的增高，mRS評(píng)分越高，預(yù)后越差。Liu等[24]的研究也表明，CSVD總評(píng)分與靜脈溶栓患者不良結(jié)局顯著相關(guān)，且CSVD總評(píng)分區(qū)別預(yù)后良好與預(yù)后不良的截?cái)嘀禐?.5分。CSVD患者存在不同程度的內(nèi)皮功能障礙，不僅可以引起血-腦屏障通透性改變，還可通過內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能的改變，引起血管舒縮功能障礙，導(dǎo)致腦組織自動(dòng)調(diào)節(jié)及血流貯備功能受損，最終對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響[25]。此外，CSVD常與動(dòng)脈粥樣硬化性大血管病伴隨，而不同程度的血管狹窄，可引起血管遠(yuǎn)端腦組織低灌注的發(fā)生，同時(shí)嚴(yán)重的CSVD因網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞而發(fā)生腦缺血不耐受[20]，將進(jìn)一步加重低灌注對(duì)腦組織的損害，促使不良預(yù)后產(chǎn)生。更有研究結(jié)果表明，CSVD可能存在血液流變學(xué)的改變，如血小板活化增加和促凝狀態(tài)[26]，導(dǎo)致微血栓形成及微循環(huán)障礙，從而促進(jìn)神經(jīng)功能損害。綜上所述，CSVD可通過上述機(jī)制導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大、神經(jīng)功能受損及再灌注損傷等，最終引發(fā)不良預(yù)后的產(chǎn)生。而合并CSVD的腦梗死患者靜脈溶栓時(shí)，外源性rt-PA將進(jìn)一步加重患者血-腦屏障損傷，加重神經(jīng)功能缺損，延緩神經(jīng)功能的恢復(fù)，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果表明，CSVD 2～4分組較CSVD 0～1分組具有更高的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，且預(yù)后也相對(duì)更差。因此延緩CSVD的發(fā)病進(jìn)程，積極地開展早期預(yù)防，將有助于改善腦梗死靜脈溶栓患者的預(yù)后。同時(shí)本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，NIHSS評(píng)分也是影響靜脈溶栓90 d預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究尚有許多不足之處，包括樣本量較少及為單中心回顧性研究等，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并采用多中心研究的方法進(jìn)行下一步探索。