蔣軍 王建芬 蔣學(xué)祿 張婷 梁月琴*

宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）作為宮頸癌的前驅(qū)病變，美國(guó)每年有50萬(wàn)人被診斷患有HSIL（CIN2和CIN3）［1］。根據(jù)美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)指南，CIN1患者由于消退率高，且進(jìn)展至CIN 2+的情況并不常見(jiàn)，故通常通過(guò)繼續(xù)隨訪(fǎng)，而HSIL如不治療可能會(huì)發(fā)展為浸潤(rùn)性宮頸癌［2］。錐切術(shù)是治療HSIL的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法，也是希望保持生育力的微小癌患者的保守治療方式。冷刀電外科手術(shù)（環(huán)形電切術(shù)，電手術(shù)刀）或激光均可進(jìn)行錐切術(shù)，且這些方法具有不同的優(yōu)缺點(diǎn)。本文比較三種不同錐切術(shù)治療HSIL的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年3月至2015年3月本院陰道鏡下活檢診斷為HSIL的患者。本項(xiàng)目經(jīng)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，且豁免書(shū)面知情同意要求。根據(jù)術(shù)式分為冷刀組（CKC），電刀組（EKC）和環(huán)切組（LEEP），三組患者手術(shù)指征、術(shù)后處理、錐切后再處理及隨診原則一致，且在年齡、月經(jīng)、生育情況及手術(shù)時(shí)所處月經(jīng)周期等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 器械EKC采用美國(guó)CONMED 2400，電切及電凝功率均設(shè)定為＜45W。LEEP 采用美國(guó) ELLman LEEP刀。切除范圍根據(jù)疾病的級(jí)別和程度進(jìn)行調(diào)整，但通常使用3～5mm的宮頸外和宮頸管切除邊緣。錐高表示從宮頸內(nèi)膜管移除的組織的長(zhǎng)度，除有生育要求的年輕患者外，需要≥10mm的錐形高度。如轉(zhuǎn)化區(qū)不可見(jiàn)或僅部分可見(jiàn)，則進(jìn)行宮頸刮片（ECC）以排除殘余病灶的存在。LEEP使用環(huán)形電切環(huán)操作。在CKC及EKC患者中則分別使用手術(shù)刀或電刀，采用0號(hào)Vicryl polyglactin 910縫線(xiàn)在錐形化之后沿圓周縫合剩余的宮頸。

1.3 病理標(biāo)本制作及固定 錐形標(biāo)本從12點(diǎn)鐘位置的前唇切開(kāi)，用10%福爾馬林固定，并包埋在石蠟中。用蘇木精-伊紅（HE）染色12個(gè)4μm連續(xù)切片并檢查。手術(shù)邊緣（宮頸外，宮頸內(nèi)和深層基質(zhì)）存在CIN或浸潤(rùn)癌的情況定義為切緣陽(yáng)性。

1.4 隨訪(fǎng) 第一次治療后隨訪(fǎng)在錐切術(shù)后1次/6個(gè)月行HPV分型、TCT-DNA聯(lián)合篩查。記錄相關(guān)并發(fā)癥，包括術(shù)前和術(shù)后出血，持續(xù)性陰道分泌物，腹痛，盆

腔疼痛，感染，頸管狹窄引起的閉經(jīng)等。任何訪(fǎng)視時(shí)存在異常細(xì)胞學(xué)或2次連續(xù)訪(fǎng)視時(shí)的HPV陽(yáng)性狀態(tài)則行陰道鏡檢查和宮頸活檢。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 手術(shù)前后HPV感染情況；活檢與術(shù)后錐切病理；手術(shù)的操作時(shí)間、出血量；標(biāo)本錐高、錐寬、切緣情況；術(shù)后并發(fā)癥情況及復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 病理結(jié)果的一致性驗(yàn)證采用Weighted Kappa檢驗(yàn)，kappa值＞0且≤0.2之間為一致性很差，＞0.2且≤0.4之間為一致性一般，＞0.4且≤0.6之間為中等一致性，＞0.6且≤0.8之間為較好一致性，＞0.8且≤1.0之間為一致性非常好，a=0.05。采用T檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)間比較，使用logistic回歸分析危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同型別HPV感染分布情況 見(jiàn)表1。2.2 手術(shù)前后病理檢查結(jié)果比較 由取得陰道鏡資質(zhì)的醫(yī)師專(zhuān)人進(jìn)行陰道鏡下檢查和活檢（標(biāo)本數(shù)目為1～4個(gè)），雖然陰道鏡活檢診斷CINⅡ的具有一定局限性［3］，但活檢與錐切標(biāo)本的中等一致性，提示陰道鏡下活檢的水平較高。Kappa=0.491（95% CI為0.401～0.580），P＜0.01。見(jiàn)表 2。

表1 不同型別HPV感染分布情況［n（%）］

表2 手術(shù)前后病理檢查結(jié)果比較

2.3 兩組患者術(shù)后HPV持續(xù)感染情況比較 EKC、CKC組患者高危HPV持續(xù)感染率在術(shù)后6、12、18個(gè)月均低于LEEP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 三組患者手術(shù)情況比較 三組術(shù)中出血、手術(shù)時(shí)間、錐高、切緣陽(yáng)性、術(shù)后復(fù)發(fā)兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。切緣陽(yáng)性患者在錐切術(shù)后未補(bǔ)充手術(shù)治療，定期隨訪(fǎng)觀(guān)察，均未在隨訪(fǎng)期內(nèi)復(fù)發(fā)。見(jiàn)表4。

表3 術(shù)后HPV持續(xù)感染情況比較（n）

表4 不同宮頸錐切術(shù)中及術(shù)后情況比較（±s）

表4 不同宮頸錐切術(shù)中及術(shù)后情況比較（±s）

組別 n 術(shù)中出血（ml） 手術(shù)時(shí)間（min） 錐寬（mm） 錐高（mm） 切緣陽(yáng)性率［n（%）］ 術(shù)后出血［n（%）］ 創(chuàng)面感染［n（%）］ 頸管粘連［n（%）］ 術(shù)后復(fù)發(fā)LEEP 68 10.96±7.15 11.47±4.15 23.24±4.38 18.28±2.81 4（5.88） 5（7.35） 1（1.47） 1（1.47） 7 EKC 64 20.23±7.15 21.88±4.91 24.14±3.94 21.11±3.57 1（1.56） 1（1.56） 1（1.56） 1（1.56） 2 CKC 84 53.69±15.76 34.94±8.76 22.98±4.53 20.04±4.00 1（1.19） 2（2.38） 2（2.38） 1（1.19） 3

2.5 切緣陽(yáng)性或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素回歸分析 年齡、術(shù)式、HPV基因型均與病灶殘余或復(fù)發(fā)無(wú)危險(xiǎn)相關(guān)。年齡＞45歲的患者、HPV16/18陽(yáng)性、LEEP術(shù)式為高危因素。見(jiàn)表5。

表5 切緣陽(yáng)性或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素回歸分析

3 討論

隨著宮頸篩查的大范圍展開(kāi)，HSIL的數(shù)量顯著增加。中國(guó)人群中的發(fā)病率為CINⅡ 1.5%，CINⅢ1.2%［4］。CIN的早期發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)管理是預(yù)防侵入性疾病進(jìn)一步發(fā)展的有效策略。CKC作為傳統(tǒng)錐切手術(shù)，通常需要在手術(shù)室麻醉下進(jìn)行，相對(duì)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)中出血量多。LEEP因其手術(shù)時(shí)間短，成本低，目前已成為最常用的錐切方式。但在LEEP中觀(guān)察到的切緣受累比CKC更常見(jiàn)，并可能導(dǎo)致更大概率的復(fù)發(fā)和進(jìn)一步的治療［5］。

錐切最常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥包括出血、感染及宮頸管狹窄。由于電手術(shù)刀術(shù)中錐形床的凝固通常在去除錐體后進(jìn)行，因此，圍手術(shù)期出血較少，且不常見(jiàn)。而晚期出血在結(jié)痂期間較常見(jiàn)。由于環(huán)扎縫合術(shù)在預(yù)防早期和晚期出血方面比燒灼術(shù)效率更高［6］，因此術(shù)中出血量LEEP和EKC顯著小于CKC，而LEEP術(shù)后晚期出血發(fā)生率大于另外兩種術(shù)式。宮頸管狹窄是一種特別重要的并發(fā)癥，可導(dǎo)致痛經(jīng)，閉經(jīng)和不孕。錐切術(shù)后的宮頸管狹窄也會(huì)增加細(xì)胞學(xué)檢查假陰性結(jié)果及不滿(mǎn)意的陰道鏡檢查。文獻(xiàn)報(bào)道宮頸管狹窄的發(fā)生率從1%～15%［7］。由于錐切術(shù)后只有出現(xiàn)子宮積血和繼發(fā)性閉經(jīng)的患者被認(rèn)為有宮頸管狹窄，但部分患者臨床表現(xiàn)不典型，同時(shí)也缺乏陰道鏡或三維B超證據(jù)來(lái)確認(rèn)宮頸管是否存在輕度阻塞及異常。因此，宮頸管狹窄的發(fā)病率可能被低估。這也解釋為何這項(xiàng)指標(biāo)在這三種術(shù)式中未見(jiàn)明顯差異，當(dāng)然可能還和樣本數(shù)目過(guò)少有關(guān)。

術(shù)后錐體標(biāo)本中的邊緣受累表明子宮頸殘留疾病的可能性，并影響后續(xù)和再次手術(shù)的決策。邊緣受累被認(rèn)為是疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的最重要預(yù)測(cè)因子之一［8］。已經(jīng)證實(shí)，錐切深度＜10mm可能是預(yù)測(cè)宮頸管內(nèi)切除邊緣的危險(xiǎn)因素和最佳預(yù)測(cè)因素［1］，在本資料中，分別有2.94%、1.56%、1.19%的患者出現(xiàn)陽(yáng)性手術(shù)切緣，均顯著低于其他研究報(bào)道的水平［8-9］。這些較低的患病率可能由EKC和CKC技術(shù)的相似性及術(shù)中切除＞10mm的錐高。對(duì)于宮頸原位腺癌，18%的CKC患者與40%的LEEP治療的女性中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性切緣［10］。這一發(fā)現(xiàn)可能歸因于CKC比LEEP更深切除病灶。如實(shí)現(xiàn)陰性切緣是唯一的考慮因素，可能不推薦使用LEEP，尤其是對(duì)于老年婦女［11］。術(shù)前HPV16感染是殘留/復(fù)發(fā)性HSIL的高危因素，術(shù)后持續(xù)性HPV感染是LEEP術(shù)后殘留/復(fù)發(fā)HSIL的重要危險(xiǎn)因素［12］。本資料LEEP組持續(xù)感染率在6個(gè)月時(shí)為27.9%，12個(gè)月時(shí)為16.2%，18個(gè)月時(shí)為10.3%，與Pirtea等［12］報(bào)道相一致。本資料中三組高危型HPV持續(xù)感染均較手術(shù)前明顯下降，而EKC組、CKC組高危HPV的持續(xù)感染率低于LEEP組，但切緣陽(yáng)性率及復(fù)發(fā)率LEEP組高于另兩組。多因素回歸分析指出年齡（＞45歲），HPV高危型感染，LEEP術(shù)式是切緣陽(yáng)性/復(fù)發(fā)的高危因素，提示HSIL治療選擇要依據(jù)患者年齡、生育要求、病灶的范圍、病毒感染情況等綜合考慮［1，7，12］。

Meta分析發(fā)現(xiàn)有CKC治療病史的女性與有LEEP治療史的患者比較早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。與CKC比較，LEEP更適合未來(lái)妊娠的CIN患者。但有關(guān)LEEP和CKC療效差異的研究證據(jù)不足［12］。研究表明EKC是診斷和治療CIN的替代技術(shù)，復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)較低。需進(jìn)一步觀(guān)察更多的病例以揭示EKC手術(shù)對(duì)不孕和產(chǎn)科結(jié)局的影響。