華高艷,朱益平,程 亮,鄭中顯,潘 明

(1.池州市人民醫(yī)院 腫瘤科，安徽 池州 247100；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腫瘤科，安徽 蕪湖 241001)

我國是胃癌高發(fā)區(qū)，發(fā)病率及病死率均較高，中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)2015年報(bào)道胃癌發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤第2位[1]。由于胃癌早期癥狀不典型及我國普查措施的缺乏和不均衡，約70%確診時(shí)已為中晚期，已無根治手術(shù)機(jī)會(huì)，細(xì)胞毒藥化療是主要治療方法，但生存期多不超過1年[2]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療治療HER2陽性的進(jìn)展性胃或胃食管交界癌臨床研究(ToGA)人表皮生長因子受體2(Her-2)陽性晚期胃癌一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療延長中位生存時(shí)間(median survival time，mOS)達(dá)13.8個(gè)月，取得了令人矚目的療效。Ⅱ期臨床研究評(píng)估了Her-2陽性胃癌二線曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽治療取得較長的中位無進(jìn)展生存時(shí)間(median progression free survival，mPFS)(5.1～6.8個(gè)月)及mOS(16.0～16.8個(gè)月)[3]，但我國胃癌大多數(shù)表達(dá)Her-2陰性，二線治療指南推薦單藥紫杉醇類或伊立替康化療，mOS約6個(gè)月左右。目前抗血管生成靶向藥物研究進(jìn)展給Her-2陰性晚期胃癌帶來新的希望，小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼，多個(gè)臨床研究顯示可延長晚期胃癌生存期[4]。本研究探討阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇二線治療Her-2陰性晚期胃癌的療效與不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月～2017年6月在池州市人民醫(yī)院診治的Her-2陰性晚期胃癌經(jīng)SOX、XELOX或mFOLFOX6方案一線化療后病情進(jìn)展患者30例，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像和病理確診為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期胃癌，IHC及FISH檢測Her-2為陰性；②ECOG 1～2分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；③根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，可測靶病灶≥1個(gè)；④無化療禁忌癥及合并癥；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及簽署知情同意書。觀察組15例，中位年齡68歲；對(duì)照組15例，中位年齡67歲，兩組患者臨床資料具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

注：采用Fisher確切概率法。

1.2 方法及隨訪 觀察組：阿帕替尼500 mg餐后30 min口服，1次/日，持續(xù)至病情進(jìn)展；同時(shí)聯(lián)合紫杉醇化療，紫杉醇135 mg/m2，滴注3 h，第1天，地塞米松、茶苯海明預(yù)防過敏反應(yīng)，21 d為1周期。對(duì)照組：單藥紫杉醇化療，劑量及方法同觀察組。均完成2個(gè)周期以上治療，最多完成6個(gè)周期。采取電話、門診及住院方式隨訪，隨訪至2018年5月31日或死亡，中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月。每8周行CT/MR檢查評(píng)估療效，同時(shí)隨訪血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖及血壓變化。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 二線治療開始時(shí)靶病灶CT/MR為觀察基線，RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)[5]。

近期療效：客觀有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

遠(yuǎn)期療效：mPFS指二線治療開始至病情進(jìn)展的時(shí)間；mOS指二線治療開始至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。

不良反應(yīng)采用NCI-CTC 3.0藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分度，分為0～Ⅳ度[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間采用Fisher確切概率法，并采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 近期療效：觀察組RR(20.0%)與對(duì)照組(13.3%)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組DCR(66.7%)略高于對(duì)照組(46.7%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。遠(yuǎn)期療效：觀察組與對(duì)照組mPFS分別為5.1個(gè)月(95%CI：3.9～5.6個(gè)月)和3.6個(gè)月(95%CI：2.6～4.5個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.488，P=0.000)；mOS分別為8.3個(gè)月(95%CI：6.0～11.81個(gè)月)和6.4個(gè)月(95%CI：4.76～8.04個(gè)月)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.619，P=0.105)。見表2，圖1、2。

2.2 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)主要為乏力、高血壓、白細(xì)胞減少、肝功能損傷及惡心嘔吐，以Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)為主，Ⅲ～Ⅳ度少見。觀察組乏力、高血壓較對(duì)照組高(P<0.05)，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，沒有因藥物毒副反應(yīng)而停止治療及死亡病例。見表3。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

注：采用Fisher確切概率法。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

注：采用Fisher確切概率法。

3 討論

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，占全球胃癌發(fā)病率48%，有一半以上在確診時(shí)因局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法行根治性手術(shù)，化療是晚期胃癌最有效的手段之一[6]。ToGA研究中亞組分析中國的Her-2陽性胃癌可從曲妥珠單抗聯(lián)合化療中獲益[7]，而我國患者Her-2陽性率約12%～13%[8]，需要臨床探討Her-2陰性晚期胃癌新的治療方法。目前抗腫瘤血管生成靶向藥物在晚期胃癌治療中取得新的進(jìn)展，其中雷莫蘆單抗是VEGFR-2拮抗劑，RAINBOW研究[9]證實(shí)了雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌優(yōu)于紫杉醇單藥，雷莫蘆單抗可使mOS延長約2個(gè)月(9.63個(gè)月vs. 7.36個(gè)月，P=0.0169)，基于此研究NCCN指南推薦其為轉(zhuǎn)移性胃癌二線治療，也說明VEGFR-2信號(hào)是晚期胃癌治療一個(gè)重要靶點(diǎn)。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，阻斷介導(dǎo)腫瘤生長和血管生成信號(hào)通路，抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。Ⅲ期臨床研究納入二線化療失敗的胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌共273例，阿帕替尼組與安慰劑組mPFS分別為2.6個(gè)月和1.8個(gè)月(P<0.0001)，不良反應(yīng)輕[10]。趙鑫[11]報(bào)道晚期Her-2陰性胃癌一線治療失敗后紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼治療較紫杉醇聯(lián)合順鉑延長mPFS(9.63個(gè)月vs. 7.36個(gè)月，P<0.05)。本研究中，Her-2陰性晚期胃癌一線鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類化療失敗后阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療較單藥紫杉醇延長mPFS(5.1個(gè)月vs. 3.6個(gè)月，P<0.05)，分析發(fā)現(xiàn)兩組患者RR及DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但mPFS有獲益，根據(jù)尋琛等[12]報(bào)道阿帕替尼治療晚期胃癌部分患者CT影像上出現(xiàn)腫瘤密度減低和空洞生成，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)體積上無改善，但患者持續(xù)臨床獲益，與其他抗血管生成靶向藥物相似，故在評(píng)估臨床療效時(shí)需考慮腫瘤密度變化。不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度少見，觀察組乏力、高血壓發(fā)生率高，均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)易控，安全性高。

綜上所述，Her-2陰性晚期胃癌二線應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇方案較單藥紫杉醇治療延長中位無進(jìn)展生存期，不良反應(yīng)較輕。由于本研究樣本量較小，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，為Her-2陰性晚期胃癌二線治療提供新的選擇。