徐文武，王新蘭，丁小強(qiáng)，汪 昆，楊 靖

0 引言

癲癇為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是多種原因引發(fā)的腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性的特點[1]。有報道，我國癲癇患者人數(shù)已達(dá)900萬，每年新發(fā)患者約60萬[2]。藥物治療仍是癲癇的主要治療手段，研究表明，傳統(tǒng)抗癲癇藥物(如丙戊酸鈉、苯巴比妥等)聯(lián)合治療的效果一般，但不良反應(yīng)加重的證據(jù)較確切，故以往臨床多主張對新發(fā)癲癇患者采取單藥治療，治療失敗后再考慮換藥治療或聯(lián)合治療[3]。但長期臨床隨訪研究證實，第1種單藥治療新診斷癲癇的臨床控制率僅為47%，換用第2種抗癲癇藥物的臨床控制率僅為13%，再次失敗后換用第3種藥物的成功率則僅為1%[4]。有學(xué)者主張在不增加不良反應(yīng)的前提下，通過合理、適量的聯(lián)合用藥對新診斷患者采取聯(lián)合治療[5]。老年患者身體機(jī)能與耐受力差，故對藥物治療的安全性要求更高。丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪為癲癇的常見聯(lián)合方案，考慮到藥物劑量是影響不良反應(yīng)的主要因素，本研究在設(shè)置單藥治療作為對照組的同時，還將觀察組分為常規(guī)劑量組與小劑量組，以期為老年癲癇患者的臨床治療提供新思路，使更多的患者受益，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月至2017年10月收治的102例老年癲癇患者進(jìn)行研究，按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組、常規(guī)劑量組、小劑量組，每組34例。對照組男21例，女13例；年齡66～87歲，平均(72.30±4.65)歲；發(fā)作類型：單純性部分發(fā)作12例、全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作9例、復(fù)雜部分發(fā)作7例，混合型發(fā)作6例。常規(guī)劑量組男18例，女16例；年齡66～86歲，平均(73.89±4.10)歲；發(fā)作類型：單純性部分發(fā)作14例、全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作10例、復(fù)雜部分發(fā)作6例，混合型發(fā)作4例。小劑量組男19例，女15例；年齡66～86歲，平均(72.02±4.33)歲；發(fā)作類型：單純性部分發(fā)作13例、全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作9例、復(fù)雜部分發(fā)作7例，混合型發(fā)作5例。三組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn);②新發(fā)患者,未服用過相關(guān)治療藥物;③年齡>65歲;④入組前3個月內(nèi)每月發(fā)作至少1次;⑤血常規(guī)、肝腎功能檢查無異常;⑥患者對研究知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有藥物濫用史或酒精依賴史者;②伴精神障礙者;③伴胰島素抵抗或糖耐量異常者;④伴顱內(nèi)活動性病變及其他嚴(yán)重全身性疾病者;⑤有相關(guān)藥物過敏史者;⑥有既往顱腦手術(shù)史者;⑦合并感染、腦部腫瘤者;⑧同時參加其他藥物臨床試驗者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 單獨(dú)采用丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g×30片)進(jìn)行治療?？诜?，20～30 mg/(kg·d)，分2次服用。

1.4.2 常規(guī)劑量組 采取常規(guī)劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療。①丙戊酸：用法及用量同對照組。拉莫三嗪片(三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050596，規(guī)格：25 mg×24片)：首2周初始劑量為25 mg，隨后2周1次/d，25 mg/次；之后，每隔1～2周增加劑量，最大增加量為25～50 mg，至達(dá)最佳療效為主，通常最佳維持量為100～200 mg/d，1次或分2次服用。

1.4.3 小劑量組 采取小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療。丙戊酸：口服，10～15 mg/(kg·d)，1次/d。拉莫三嗪用法用量同常規(guī)劑量組。三組用藥期間均監(jiān)測血常規(guī)與肝腎功能，療程均為6個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 發(fā)作情況 記錄三組治療前3個月內(nèi)與治

療后3個月內(nèi)的發(fā)作情況，比較發(fā)作次數(shù)與發(fā)作持續(xù)時間。

1.5.2 臨床療效 以入組前3個月內(nèi)平均發(fā)作頻率為基線，與治療后3個月內(nèi)的發(fā)作情況進(jìn)行比較。臨床控制：治療后未再發(fā)作；好轉(zhuǎn)：治療后發(fā)作頻率較基線水平減少50%以上；無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(臨床控制例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.3 腦電圖檢查 于治療前后患者發(fā)作期間進(jìn)行腦電圖檢查，記錄癇樣放電與累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理措施，比較總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)作情況 三組治療前的發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組的發(fā)作次數(shù)減少(P<0.05)，發(fā)作持續(xù)時間縮短(P<0.05)。常規(guī)劑量組與小劑量組治療后的發(fā)作次數(shù)少于對照組(P<0.05)，發(fā)作持續(xù)時間較對照組縮短(P<0.05)。見表1。

2.2 臨床療效 常規(guī)劑量組與小劑量組的總有效率分別為94.12%、91.18%，高于對照組的70.59%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 腦電圖檢查 三組治療前的癇樣放電與累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組的癇樣放電與累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)較治療前減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。常規(guī)劑量組與小劑量組治療后的癇樣放電與累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 三組治療前后癲癇發(fā)作情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與常規(guī)劑量組比較，&P<0.05

表2 三組治療總有效率比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與常規(guī)劑量組比較，#P<0.05

表3 三組治療前后腦電圖變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與常規(guī)劑量組比較，&P<0.05

表4 三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與常規(guī)劑量組比較，#P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 見表4。三組的不良反應(yīng)均以惡心嘔吐、嗜睡、乏力等較常見，癥狀輕微，予臥床休息、調(diào)整飲食等措施后緩解；常規(guī)劑量組出現(xiàn)1例肝功能損害，無明顯癥狀，但肝功能檢查示轉(zhuǎn)氨酶升高至參考值上限的2倍，予保肝藥物并調(diào)整藥物后逐漸恢復(fù)，所有不良反應(yīng)均發(fā)生于用藥前6周內(nèi)。對照組與小劑量組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.82%、11.76%，低于常規(guī)劑量組的29.41%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

近年來，新型抗癲癇藥物相繼問世，如左乙拉西坦、拉莫三嗪等。研究表明，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相比，新型抗癲癇藥物在療效方面并無顯著優(yōu)勢，但其作用機(jī)制獨(dú)特，不良反應(yīng)少，很少出現(xiàn)藥物相互作用[6]，使得癲癇的聯(lián)合用藥成為研究熱點[7]。

丙戊酸治療癲癇見效快，但單獨(dú)長期、大劑量應(yīng)用的療效不盡人意。拉莫三嗪為新型抗癲癇藥物，不良反應(yīng)少，但見效慢，無法及時控制患者癲癇發(fā)作。有學(xué)者提出，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪在癲癇患者中具有較大應(yīng)用前景[8-9]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組(包括常規(guī)劑量組與小劑量組)治療6個月后的發(fā)作次數(shù)與發(fā)作持續(xù)時間均較對照組明顯改善，且總有效率高于對照組，提示聯(lián)合用藥的療效更佳，更利于控制癲癇發(fā)作。筆者認(rèn)為，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪的總有效率提高與二者的協(xié)同作用有關(guān)。兩藥聯(lián)合應(yīng)用加強(qiáng)了藥效學(xué)與藥代動力學(xué)，并共同作用于腦內(nèi)的抑制性系統(tǒng)(遞質(zhì)及通道)，使癲癇發(fā)作得到抑制[10]。拉莫三嗪可抑制電壓依賴性鈉通道，提高神經(jīng)元突觸前膜穩(wěn)定性，抑制谷氨酸等興奮性神經(jīng)介質(zhì)的病理性釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用[11]；丙戊酸則通過增強(qiáng)抑制性氨基酸的突觸后作用實現(xiàn)對癲癇的控制[12]。兩種藥物聯(lián)用后可通過雙重機(jī)制控制癲癇發(fā)作，從而進(jìn)一步增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞膜電位穩(wěn)定性。有研究指出，丙戊酸為廣譜肝代謝抑制劑，可競爭性抑制拉莫三嗪的葡糖醛酸結(jié)合而抑制拉莫三嗪血漿清除率，延長其半衰期，使拉莫三嗪血藥濃度提高，實現(xiàn)二者之間的協(xié)同作用[13-14]。

癲癇主要由大腦神經(jīng)元反復(fù)過度放電引起，臨床過程中，癲癇發(fā)作得到控制后，腦電圖的癇樣放電會減少，可在一定程度上反映癲癇放電的改善情況[15]。本研究中，常規(guī)劑量組與小劑量組治療6個月后的癇樣放電與累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均少于對照組，提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用對放電的改善作用優(yōu)于單藥治療。不良反應(yīng)是癲癇患者聯(lián)合用藥的重要觀察指標(biāo)，尤其對于耐受力較差的老年患者。本研究中，常規(guī)劑量組與小劑量組在癲癇發(fā)作情況、腦電圖改善與總有效率方面的效果相當(dāng)，同時不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.76%，低于常規(guī)劑量組的29.41%，提示小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪可在增強(qiáng)單藥治療療效的同時減少不良反應(yīng)，是更理想的用藥方案。筆者認(rèn)為，小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪與常規(guī)劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪療效相當(dāng)?shù)脑蚩赡芘c小劑量丙戊酸即可使拉莫三嗪的血藥濃度提高有關(guān)，但詳細(xì)機(jī)制并不明確。國外研究證實，丙戊酸與拉莫三嗪的相互作用來源于其對基因UGT2B7的抑制[16]。當(dāng)對基因UGT2B7的抑制作用達(dá)飽和時，丙戊酸劑量的增加只會增加不良反應(yīng)，而不會增強(qiáng)療效，進(jìn)一步探討UGT2B7達(dá)飽和時丙戊酸的下限劑量，將會提高用藥安全性，可作為后續(xù)研究方向進(jìn)行深入探討。

綜上所述，小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪可有效減少癲癇發(fā)作并改善腦電圖，療效優(yōu)于丙戊酸單藥治療，同時不良反應(yīng)少于常規(guī)劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪，效果理想。