朱曉穎，戈艷蕾，王紅陽(yáng)*，劉聰輝，張 慈，陳前程，李洪力，李真真，安國(guó)利，張嘉賓

0 引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是一種原因不明的睡眠呼吸系統(tǒng)疾病，主要以睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞為特征，常表現(xiàn)為打鼾、白天嗜睡、睡眠中發(fā)生呼吸暫停、尿液增多[1]。此外，有研究表明，患該病者常可出現(xiàn)性格變化及認(rèn)知障礙[2]，且血清同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)、血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A protein，SAA)及8前列腺異素F2α8-iso-ProstaglandinF2a,8-iso-PGF2α)已被證實(shí)與認(rèn)知障礙有關(guān)[3-5]。研究表明，丁苯酞可改善腦卒中患者認(rèn)知障礙[6-8]，但丁苯酞對(duì)OSAHS患者伴認(rèn)知障礙的療效未見(jiàn)報(bào)道。本文旨在研究無(wú)創(chuàng)正壓通氣聯(lián)合丁苯酞對(duì)OSAHS患者認(rèn)知障礙的療效及治療前后血清學(xué)指標(biāo)HCY、SAA及8-iso-PGF2α的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年1月至2015年12月OSAHS合并認(rèn)知障礙的患者166例，按照隨機(jī)數(shù)字表分組方法分為治療組和對(duì)照組。其中，治療組83例，男45例，女38例，平均年齡(58.67±6.98)歲；對(duì)照組83例，男40例，女43例，平均年齡(55.67±7.78)歲。兩組性別、年齡、并發(fā)癥、文化程度及受教育年限比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷指南(2011年修訂版)，每晚7 h的睡眠中，AHI≥30次或≥5次/h;同時(shí)符合相關(guān)臨床癥狀，打鼾、白天嗜睡、睡眠中發(fā)生呼吸暫停、尿液增多等[1]。認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能下降,主訴或知情者報(bào)告認(rèn)知損害;②日?；灸芰φ?但使用復(fù)雜工具的日常能力有輕微損害;③排除已進(jìn)展至癡呆階段。同時(shí)滿足上述3條,并通過(guò)可操作性的客觀指標(biāo)予以量化。本文通過(guò)MoCA量表評(píng)估觀察隊(duì)列的認(rèn)知功能，以明確認(rèn)知障礙診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有癡呆、嚴(yán)重心腦血管疾病、腎臟疾??；②支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化、肺栓塞、肺部及其他部位腫瘤史；③接受過(guò)干預(yù)認(rèn)知功能藥物或常年酗酒及濫用毒麻藥品的患者；④存在溝通障礙者；⑤有應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)及丁苯酞的禁忌證。

1.2 治療方案 對(duì)照組采用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療，夜間使用時(shí)間需>7 h,具體參數(shù)依據(jù)整夜多導(dǎo)睡眠圖(PSG)、最低脈搏血氧飽和度(LSaO2)及患者耐受情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，治療組在此基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊(商品名：恩必普，生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299)口服治療，2粒/次，3次/d，20 d為1個(gè)療程，間隔10 d，共3個(gè)療程,治療3個(gè)月后比較治療前后各指標(biāo)變化。

1.3 方法 ①認(rèn)知功能評(píng)定：應(yīng)用MoCA量表評(píng)估OSAHS患者認(rèn)知功能，得分<26分符合認(rèn)知障礙診斷(對(duì)于受教育年限<9年者,需在原得分基礎(chǔ)上增加1分以校正得分)。該量表在視空間與執(zhí)行功能、語(yǔ)言、定向力、記憶力、注意力及抽象力多領(lǐng)域?qū)颊哌M(jìn)行認(rèn)知障礙評(píng)估，具有高度敏感性。②肺功能測(cè)定：包括FEV1/FVC、FEV1%pred測(cè)定，儀器均采用JAEGER公司生產(chǎn)的MASTER SCREEN DIFFUSION型肺功能儀。③PSG監(jiān)測(cè)：對(duì)受試者進(jìn)行夜間7 h的監(jiān)測(cè)，同步記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)及LSaO2等指標(biāo)，之后由計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析數(shù)據(jù)并人工予以校正，檢查當(dāng)日所有受試者均不能服用咖啡因、催眠藥及鎮(zhèn)靜劑，儀器統(tǒng)一采用美國(guó)偉康公司生產(chǎn)的A1ice 4。④8-iso-PGF2α、SAA和HCY水平的測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定8-iso-PGF2αSAA和HCY濃度，試劑盒購(gòu)于天津瀚陽(yáng)生物技術(shù)有限公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)<10%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)比較 對(duì)照組與治療組治療后各血清學(xué)指標(biāo)均較治療前降低，LSaO2較治療前增高，表明治療后炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平及缺氧情況較治療前改善，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組與治療組治療后睡眠時(shí)間及AHI較治療前降低，表明治療后臨床癥狀改善，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組與治療組治療后MoCA水平較治療前增高，表明認(rèn)知障礙得到改善，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后各指標(biāo)差值比較 由于治療后各臨床指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)均較治療前改善，故以治療前后各指標(biāo)的差值作為指標(biāo)，比較兩組睡眠時(shí)間、AHI、LSaO2、8-iso-PGF2α、SAA和HCY水平的變化情況，結(jié)果顯示，治療組各指標(biāo)差值均高于對(duì)照組，除AHI外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組對(duì)認(rèn)知障礙的改善情況較對(duì)照組更為顯著。見(jiàn)表2。

2.3 認(rèn)知功能與各臨床及血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果表明，干預(yù)前MoCA總分與睡眠時(shí)間(r=-0.376,P=0.005)、AHI(r=-0.874,P<0.01)、SAA(r=-0.767,P<0.01)、HCY(r=-0.475,P<0.01)、8-iso-PGF2α(r=-0.794,P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與LSaO2(r=0.486,P=0.003)呈正相關(guān)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組通氣及服藥情況比較 兩組患者均按規(guī)定順利應(yīng)用無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療，其中12例患者出現(xiàn)腹脹，9例患者夜間出現(xiàn)面罩脫落。治療組83例患者均按要求服用丁苯酞治療，此期間無(wú)特殊不適。

表1 兩組治療前后各指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后各指標(biāo)差值比較

表3 認(rèn)知功能與各臨床及血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

OSAHS是一種原因不明的全身性疾病，常表現(xiàn)為夜間間歇性低氧血癥、夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及白天嗜睡，因其可引起缺氧故常導(dǎo)致多器官損傷，其中大腦作為人體的重要器官之一，常處于高代謝狀態(tài)，對(duì)缺氧狀態(tài)十分敏感，因此，對(duì)中樞損害也最為突出。研究表明，嚴(yán)重的睡眠呼吸暫?？纱蟠筇岣哒J(rèn)知障礙的發(fā)病率，其主要與夜間間歇性低氧血癥有關(guān)[9-10]。夜間間歇性低氧血癥表現(xiàn)為機(jī)體缺氧-復(fù)氧，是一種特殊的缺氧形式，?？梢饳C(jī)體的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，體內(nèi)的活性氧在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)聚積，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OSAHS可損傷大腦海馬、腦白質(zhì)及內(nèi)側(cè)顳葉的完整性，尤以海馬及腦白質(zhì)嚴(yán)重，可能與此部位對(duì)缺氧敏感有關(guān)[12-13]。

研究證明，HCY、SAA及8-iso-PGF2α與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[3-5]，8-iso-PGF2α作為異構(gòu)前列腺素家族中的主要成員，隨著缺氧程度增加，氧化損傷逐漸加重，從而引起8-iso-PGF2α大量生成[11]，而大量資料表明，認(rèn)知障礙與氧化應(yīng)激相關(guān)，從而可推測(cè)8-iso-PGF2α與認(rèn)知障礙有關(guān)聯(lián)。HCY為蛋氨酸分解過(guò)程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，Algaida等[14]研究表明，長(zhǎng)期暴露于HCY能引起視空間、海馬信號(hào)和神經(jīng)可塑性的改變，亦有研究顯示，血清同型半胱氨酸升高可導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生。SAA是一種急性期反應(yīng)蛋白，研究表明，OSAHS患者SAA水平較高，考慮與夜間反復(fù)低氧可引起機(jī)體急性炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[3,13,15]，因此，推測(cè)SAA與OSAHS患者認(rèn)知障礙相關(guān)，而本研究表明，MoCA總分與上述因子呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了其與認(rèn)知障礙有關(guān)。

臨床上通過(guò)無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣直接改善氧合從而糾正機(jī)體缺氧，改善認(rèn)知功能的治療方法已經(jīng)很常見(jiàn)[16-19]，本研究的結(jié)果也證實(shí)了無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣的有效性，還表明無(wú)創(chuàng)通氣聯(lián)合丁苯酞改善OSAHS患者臨床癥狀、認(rèn)知障礙情況及血清因子更為顯著，可能與丁苯酞可通過(guò)提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性有關(guān)。

綜上，無(wú)創(chuàng)正壓通氣及丁苯酞聯(lián)合治療較無(wú)創(chuàng)正壓通氣單用能更有效改善OSAHS患者的臨床癥狀及認(rèn)知障礙情況，提高患者的生存質(zhì)量，為臨床治療提供了一種新的思路。