劉園園，丁 楠，曹愛霖，黃 怡*

0 引言

抗菌藥物是治療或預防感染的主要藥物，白細胞(WBC)、中性粒細胞(NEU)是臨床常用來診斷和判斷感染的基本指標。機體存在感染是引發(fā)WBC、NEU升高的主要病因之一，采用抗菌藥物治療可使WBC、NEU控制在正常值范圍之內，但是臨床中常遇到抗菌藥物致原來升高或正常的WBC、NEU值異常降低的情況，給臨床醫(yī)師帶來困惑和判斷障礙。本文報道1例哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用甲硝唑引起WBC、NEU值減少的臨床案例，并進行文獻復習，以便為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，29歲，因受寒后未予重視，出現(xiàn)咳嗽伴咳痰癥狀，痰液先呈黃膿樣，后呈白色泡沫樣，咯血、噯氣、發(fā)熱，體溫最高達38.2 ℃，并伴有活動后胸悶、氣促癥狀，考慮為肺膿腫。于2016年7月26日外院行右上肺病損切除術，術后反復發(fā)熱半年余。于2017年3月6日于我院就診，門診以“發(fā)熱待查，肺膿腫術后復查”收入我院呼吸科?；颊呒韧鶡o肝炎、結核等傳染病史，否認食物及藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫38.0 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，神志清楚，精神狀態(tài)良好。查體：右側腋下可見一長約15 cm弧形手術疤痕及一直徑1 cm圓形手術疤痕。左肺正常，右肺呼吸音減弱，叩診清音，雙肺未聞及干濕啰音，無胸膜摩擦音。實驗室檢查：WBC 13.42×109/L，NEU 10.37×109/L，RBC 4.45×1012/L，N% 77.3%，CRP 190.00 mg/L，PCT 0.217 ng/ml，血沉：紅細胞沉降率113 mm/h。

入院第1天開始給予哌拉西林他唑巴坦鈉(華北制藥股份有限公司，批號：F6054105)5 g,q8h聯(lián)用甲硝唑(浙江天瑞藥業(yè)有限公司，批號：716110403)0.5 g，1次/d，靜脈滴注，進行肺膿腫的抗感染治療。治療至3月24日(D19)，患者肺膿腫體征減輕，發(fā)熱情況有所改善，說明現(xiàn)有治療方案有效，但是臨床藥師發(fā)現(xiàn)WBC和NEU開始出現(xiàn)下降，血常規(guī)檢查結果顯示：WBC 3.77×109/L，NEU 1.93×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 51.2%。臨床藥師建議醫(yī)生在維持現(xiàn)有治療方案的基礎上，復查血常規(guī)。3月26日(D21)復查血常規(guī)結果：WBC 1.94×109/L，NEU 0.40×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 20.7%，WBC和NEU仍在下降，建議醫(yī)生繼續(xù)復查血常規(guī)，考慮粒缺可能。3月27日(D22)復查血常規(guī)：WBC 1.41×109/L，其中NEU 0.12×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 8.3%，提示在感染得到有效控制的前提下，WBC、NEU呈進行性下降趨勢，臨床藥師分析可能為抗菌藥物不良反應導致的WBC、NEU減少，建議醫(yī)生停用現(xiàn)用抗感染方案，調整為靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d繼續(xù)抗感染治療，并給予重組人粒細胞刺激因子注射液100 μg升白細胞治療。治療后，3月28日(D23)復查血常規(guī)：WBC 3.67×109/L，NEU 0.67×109/L，RBC 4.47×1012/L，N% 18.2%，WBC和NEU值開始上升。3月29日(D24)，血常規(guī)為WBC 12.97×109/L，NEU 5.65×109/L，RBC 4.47×1012/L，N% 56%。WBC及NEU恢復，調整方案后患者體溫和體征無明顯變化，感染控制效果穩(wěn)定。

2 病例討論及文獻復習

2.1 哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療肺膿腫的必要性分析 肺膿腫是組織壞死形成的膿腔，特點是高熱、咳嗽、咳膿臭痰。病原菌常為上呼吸道、口腔的定植菌，包括需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌。常見致病菌為金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌等，90%的肺膿腫患者合并有厭氧菌感染，主要包括消化鏈球菌(Peptostreptococcusspp.)、普雷沃氏菌屬菌(Prevotellamelaninogenica)、擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)和核梭桿菌(F.nucleatum.)[1]。《國家抗微生物治療指南》[2]中對于較嚴重肺膿腫的感染推薦使用哌拉西林他唑巴坦4.5 g(q8～6h)或頭孢哌酮舒巴坦3.0 g(q8h)治療，未推薦聯(lián)用甲硝唑。

對于聯(lián)用甲硝唑治療肺膿腫是否合理，藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)：在藥動學方面[3]，哌拉西林他唑巴坦的血漿蛋白結合率約為30%，在腸黏膜、膽囊、肺、女性生殖器官、組織間液和膽汁等組織和體液中分布廣泛，平均組織濃度一般為血漿濃度的50%～100%。哌拉西林他唑巴坦4.5 g給藥后，哌拉西林的平均血漿濃度為298 μg/ml，他唑巴坦的平均血漿濃度為34 μg/ml。在健康成人體內肺滲透的研究中，哌拉西林在上皮襯液的平均最大濃度和藥時曲線下面積(AUC)相應值分別為58.8 mg/L和94.5 mg·h/L。甲硝唑注射液的蛋白結合率<5%，吸收后也能廣泛分布于各組織和體液中，藥物的有效濃度能夠出現(xiàn)在唾液、胎盤、膿液和腦脊液中，在肺滲透方面的研究暫未找到相關數據。根據文獻數據表明，哌拉西林他唑巴坦在肺部感染的治療中能夠達到有效濃度。在藥效學方面[4-6]，哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑對G-厭氧菌體外抗菌活性均高于95%，兩者對于常見的厭氧菌包括擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)、普雷沃氏菌屬(Prevotellaspp.)、梭狀芽孢桿菌(Clostridiumspp.)、嗜胨菌(Peptoniphilusspp.)、脆弱類桿菌(B.fragilis)、消化鏈球菌(Peptostreptococcusspp.)的敏感率相當，因此，考慮到肺膿腫總體的療程長，需要長期使用抗菌藥物，為了減少不良反應的發(fā)生，藥師不建議哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療肺膿腫。

2.2 哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑導致WBC和NEU減少不良反應的分析 該患者在治療期間出現(xiàn)了WBC和NEU減少的情況，換藥后病情緩解，考慮藥物導致WBC和NEU減少的可能性大。我國使用的不良反應事件分析方法主要遵循以下5條原則：①用藥與不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系。②反應是否符合該藥已知的不良反應類型。③停藥或減量后，反應是否消失或減輕。④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應/事件。⑤反應/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。依據不良反應事件分析的5條原則，將關聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級，見表1。

表1 不良反應關聯(lián)性評價

注：+表示肯定；-表示否定；±表示難以肯定或否定；?表示不明

本例患者既往無血液病史，入院時血常規(guī)檢查結果表明不存在白細胞減少和中性粒細胞減少，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑注射液抗感染治療19 d后，開始出現(xiàn)白細胞和中性粒細胞減少，換藥后未再次出現(xiàn)此類不良反應。根據不良反應關聯(lián)性評價，該患者第①、②、③為+，不良反應發(fā)生后并未再次使用該藥物，故第④不明，患者在感染得到有效控制的前提下，WBC、NEU呈進行性下降趨勢，不能用原有疾病進行解釋，第⑤項是否定，所以關聯(lián)性評價為很可能。

為明確該不良反應的發(fā)生機制，本文以“哌拉西林他唑巴坦”、“甲硝唑”、“白細胞減少”、“中性粒細胞減少”為關鍵詞，檢索PubMed、Medline、CNKI及萬方數據庫中近年來國內外的相關報道。檢索到甲硝唑引起WBC、NEU減少的案例報道6篇，哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU減少的案例報道8篇(表2)以及2篇哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU減少的回顧性研究[7-20]。

2.2.1 甲硝唑文獻分析 甲硝唑為硝基咪唑衍生物，具有抗滴蟲、抗阿米巴及廣譜的抗厭氧菌作用。說明書中提到該藥的不良反應以消化道反應最常見，罕見發(fā)生可逆性的WBC減少，停藥后自行恢復。檢索文獻發(fā)現(xiàn)，甲硝唑引起WBC減少的案例非常少見，國內外鮮有報道，且機制不明。本次檢索到6篇8例甲硝唑相關案例報道，其中5例靜脈滴注的甲硝唑用量為1 g/d，1例為1.5 g/d，累積使用劑量最大為14 g，最小為1 g。不良反應出現(xiàn)時間不等，李明賢等[8]、羅瑛[11]、胡霞等[12]報道的4例患者出現(xiàn)不良反應時間較早，在3 d內，Gutiérrez等[10]報道的不良反應在用藥6 d時出現(xiàn)，李光田[7]報道的2例患者在用藥14 d時出現(xiàn)不良反應。Khan等[9]報道的不良反應中未提及甲硝唑的具體用量，但是持續(xù)使用的8個月中，WBC持續(xù)低于正常范圍。所有案例不良反應的表現(xiàn)均為WBC減少，其中李明賢[8]報道的2例患者有高熱的表現(xiàn)，胡露等[12]報道的1例患者出現(xiàn)乏力、頭暈、嗜睡的表現(xiàn)。所有患者在停藥后，WBC均好轉。

2.2.2 哌拉西林他唑巴坦文獻分析 哌拉西林他唑巴坦鈉具有廣譜抗生素和β-內酰胺酶抑制劑的雙重特征，β-內酰胺類抗生素因對髓細胞前體有直接毒性，通過抑制其細胞增殖而引起骨髓抑制，可導致WBC減少、NEU減少和血小板(PLT)減少，通常是可逆的。本次檢索到8例相關案例報道，涉及到的哌拉西林他唑巴坦3例為國產，3例進口，2例未提及，使用劑量7例為4.5 g，q8h，1例為3.375 g，q8h。其中張贊玲等[13]、何忠芳等[16]報道的5例不良反應出現(xiàn)時間在用藥10 d后，累積劑量超過150 g，最大的累積劑量為261 g。不良反應的表現(xiàn)均為WBC減少，4例合并PLT減少，5例患者有高熱的表現(xiàn)，2例患者伴有皮疹，所有患者在停藥并給予升白細胞治療后癥狀好轉，1周內WBC均可恢復正常。

Reichardt等[21]報道的回顧性研究表明，在接受哌拉西林他唑巴坦治療的6例患者中出現(xiàn)發(fā)熱、不適和頭痛，3例患兒出現(xiàn)WBC減少、NEU減少和PLT減少，這些現(xiàn)象出現(xiàn)在治療的第11天和第15天之間，發(fā)生時間和劑量存在依賴性。哌拉西林他唑巴坦停藥后24 h內發(fā)熱消退，血細胞計數正?；?，推測這些發(fā)熱事件和血液參數的變化與哌拉西林他唑巴坦治療有關。楊媛等[22]的1篇回顧性分析研究報道了8例白細胞減少的患者，其中4例出現(xiàn)高熱，不良反應在用藥后(15.88±4.55)d出現(xiàn)，停藥并給予升白細胞治療后均恢復正常，研究表明，哌拉西林他唑巴坦鈉對血液系統(tǒng)的毒性是劑量依賴型，WBC減少的發(fā)生率隨著哌拉西林他唑巴坦鈉累積劑量增加而增長。兩篇回顧性研究的結論均提示，哌拉西林他唑巴坦導致WBC和NEU減少與累積劑量相關，尤其是當療程較長(>10 d)、累積劑量較高(>150 g)時發(fā)生率高。

表2 甲硝唑、哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU減少的案例匯總

本例患者既往無血液病史，入院時血常規(guī)檢查結果表明不存在WBC減少和NEU減少，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑注射液抗感染治療19 d，累積劑量各為285 g和9.5 g后開始出現(xiàn)WBC和NEU的減少，未出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)的現(xiàn)象。不良反應的發(fā)生時間及藥物累積劑量與哌拉西林他唑巴坦相關文獻報道的長療程(>10 d)使用、累積劑量>150 g的特點相符。甲硝唑相關文獻中發(fā)生不良反應的規(guī)律性不強，累積使用劑量最大為14 g，最小為1 g，出現(xiàn)時間在3～14 d不等。綜合哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑不良反應相關文獻的結論和患者的不良反應特點，藥師推測該患者WBC和NEU減少由哌拉西林他唑巴坦導致的可能性大，建議停用哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑，更換為頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d，繼續(xù)抗感染治療。

2.3 更換抗感染方案后的藥學監(jiān)護 有報道，抗菌藥物導致的白細胞減少，在更換同類抗菌藥物后會導致不良反應的再激發(fā)。藥師考慮患者WBC、NEU減少是由抗菌藥物引起，更換方案雖不屬同類，但說明書中仍提到少見引起WBC、NEU減少的不良反應，故針對新抗菌藥物治療方案頭孢哌酮舒巴坦和莫西沙星關于WBC、NEU減少的不良反應報道進行了文獻查閱。檢索到7篇相關的文獻：其中頭孢哌酮舒巴坦4篇，莫西沙星相關文獻3篇。

周侖[23]報道的關于頭孢哌酮舒巴坦引起粒細胞缺乏的2例患者均為高齡的腎功能不全患者，使用頭孢哌酮舒巴坦3 d后出現(xiàn)WBC、NEU減少。樊念念等[24]報道的患者22歲，使用頭孢哌酮舒巴坦3 g，qd，5 d，出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥7 d后恢復。鐘晗等[25]報道，頭孢哌酮舒巴坦3 g，q6h，用藥6 d后，出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥2 d后WBC、NEU逐漸恢復。陳燕[26]報道的患者80歲，使用頭孢哌酮舒巴坦(海舒必)4 g，q12h，6 d后出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥并給予升白治療3 d后恢復。4篇相關文獻中不良反應發(fā)生的機制不明，其中1例患者用到日極量，4篇報道中不良反應的發(fā)生時間均在用藥1周內。

Berk等[27]報道，在莫西沙星治療的第2天，患者出現(xiàn)WBC、NEU減少，停用莫西沙星后第4天，WBC、NEU計數正常。羅靜等[28]報道的不良反應案例中患者74歲，口服莫西沙星3 d后出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥5 d后恢復正常。萬麗娜[29]報道的患者32歲，靜注莫西沙星1周后WBC減少，改為口服后仍持續(xù)下降，停藥6 d后恢復。莫西沙星導致WBC、NEU減少的機制仍不十分清楚，可能由免疫系統(tǒng)介導，或與骨髓的直接抑制相關。3篇報道中患者出現(xiàn)相關不良反應均在用藥1周內，其中32歲的患者僅出現(xiàn)WBC減少。

綜合7篇文獻的用藥分析，臨床藥師在用藥1周內重點監(jiān)測患者WBC、NEU的變化，患者更換治療方案后體溫和體征無明顯變化，感染控制效果穩(wěn)定，且未再出現(xiàn)此類不良反應。

3 總結

本文中1例肺膿腫患者使用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療中出現(xiàn)WBC、NEU減少不良反應。藥師結合案例進行文獻復習后認為，哌拉西林他唑巴坦的血漿蛋白結合率約為30%，在肺組織中可以達到有效濃度，可以有效進行肺部感染的抗感染治療。肺膿腫的病原菌常為上呼吸道、口腔的定植菌，包括需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌。哌拉西林他唑巴坦對陽性菌、陰性菌及厭氧菌均有很好的抗菌作用，其抗厭氧菌敏感率與甲硝唑相當。對于該患者，在肺膿腫的治療中，僅用哌拉西林他唑巴坦治療即可。

哌拉西林他唑巴坦鈉及甲硝唑注射液均有導致WBC、NEU減少不良反應發(fā)生的可能，哌拉西林他唑巴坦長療程(>10 d)使用、累積劑量>150 g時發(fā)生的幾率更大，甲硝唑導致WBC、NEU減少的規(guī)律尚不明確，本例患者既往無血液病史，入院時血常規(guī)檢查結果表明不存在WBC、NEU減少，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑注射液抗感染治療19 d后開始出現(xiàn)WBC、NEU減少，與文獻中關于哌拉西林他唑巴坦導致相關不良反應的有關報道相符，因此，該患者的不良反應由哌拉西林他唑巴坦引發(fā)的可能性更大。臨床藥師分析可能為抗菌藥物不良反應導致的WBC、NEU減少，建議醫(yī)生停用哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑，調整為靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d，繼續(xù)抗感染治療，并進行相關藥學監(jiān)護，患者抗感染效果穩(wěn)定，且未再次發(fā)生WBC、NEU減少的不良反應。臨床藥師在參與臨床查房及患者合理用藥指導的同時，需要密切關注患者治療方案可能存在的不良反應及高風險因素，及時提醒臨床醫(yī)生對需要長期使用該用藥方案治療的患者，除應仔細詢問既往史、食物藥物過敏史及家族變態(tài)反應史，還應密切監(jiān)測血常規(guī)，以便及時發(fā)現(xiàn)問題，確保用藥安全有效。