，，

心房顫動(dòng)是老年心血管病病人常見(jiàn)的心律失常， 近年來(lái)房顫的發(fā)病率不斷升高，老年人的房顫發(fā)病率可達(dá)3%～5%，高于其他年齡段人群[1]。體循環(huán)栓塞特別是心源性腦卒中是房顫嚴(yán)重的并發(fā)癥，美國(guó)2014年發(fā)布的房顫管理指南指出，房顫病人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的5倍，房顫病人的腦卒中較非房顫病人的腦卒中、病死率及致殘率更高[2]。研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫病人的大部分血栓事件與左房附壁血栓有關(guān)[3]，房顫導(dǎo)致心房?jī)?nèi)血栓形成的機(jī)制尚未完全明確，發(fā)生原因復(fù)雜，大量研究表明血栓的形成是內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、炎癥反應(yīng)，血小板功能以及血流動(dòng)力學(xué)等多種因素改變的綜合作用下發(fā)生的。CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可以很好地預(yù)測(cè)房顫發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但是在實(shí)際臨床工作中，老年非瓣膜性房顫病人應(yīng)用華法林進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療的比例極低[4]，究其原因一方面可能與老年病人用藥依從性差，另一方面以上評(píng)分系統(tǒng)中的指標(biāo)都為定性的指標(biāo)而被臨床醫(yī)生所忽視有關(guān)。近年來(lái)隨著對(duì)房顫病人的血栓前狀態(tài)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)左房擴(kuò)大、C反應(yīng)蛋白(CRP)和B型腦利鈉肽(BNP)增高都是房顫血栓前狀態(tài)的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。本研究通過(guò)定量分析BNP和CRP與左房附壁血栓的相關(guān)性，可能會(huì)為預(yù)測(cè)老年非瓣膜性房顫病人發(fā)生血栓事件提供更為方便可靠且無(wú)創(chuàng)傷性的定量指標(biāo)，為老年非瓣膜性房顫病人給予規(guī)范化的抗凝治療提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選擇2015年1月—2016年12月在沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科和老年病科住院的老年非瓣膜性房顫(NVAF)病人204例，年齡65～83歲。根據(jù)經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè)有無(wú)左心房附壁血栓分為血栓陽(yáng)性組與血栓陰性組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)與美國(guó)心率學(xué)會(huì)(HRS)聯(lián)合美國(guó)心外科學(xué)會(huì)(STS)發(fā)布的《2014年房顫病人管理指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選持續(xù)性房顫和永久性房顫病人；年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受規(guī)律華法林抗凝治療的房顫者；陣發(fā)性房顫者；器質(zhì)性瓣膜性心臟病者；因急性心肌梗死、體循環(huán)栓塞和缺血性腦卒中住院的病人。老年房顫組204例，男144例，女60例，年齡65～83歲。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 記錄病人的年齡、性別、既往疾病史。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)，凝血六項(xiàng)，全血生化肝功能、腎功能、血糖、血脂檢查。

1.2.2 血漿BNP、D-二聚體和CRP檢測(cè) 所有房顫病人行TEE檢查同時(shí)，在空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血漿BNP水平，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定CRP濃度，采用熒光免疫法測(cè)定D-二聚體濃度。

1.2.3 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 所有房顫病人均采用PHILIPS iE33彩色多普勒超聲診斷儀(TEE探頭，頻率3.5～7.0 MHz)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查，均排除檢查禁忌證，受檢者被詳細(xì)告知TEE檢查風(fēng)險(xiǎn)性后自愿簽署知情同意書。檢查前禁食、禁水4～6 h，檢查時(shí)以2%鹽酸利多卡因膠漿行咽部局部麻醉，充分麻醉后病人左側(cè)臥位，將探頭從口腔送至咽部，囑病人做吞咽順勢(shì)將探頭輕輕送入食管，探頭到達(dá)距門齒距離為30～45 cm，顯示完整的左心耳，通過(guò)多切面、多個(gè)角度可重復(fù)觀察到附著在左心耳壁上邊界清楚的團(tuán)塊狀回聲；與心腔血液聲阻抗相似的為新鮮血栓(近期新鮮血栓為稍低回聲)，確定是否有左心房附壁血栓形成。

采用PHILIPS iE33彩色多普勒超聲顯像儀，探頭型號(hào)：S5-1，頻率 2.5～3.5 MHz。采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心室長(zhǎng)軸切面、左房?jī)?nèi)徑(LAD)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。超聲心動(dòng)圖檢查由固定的兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生完成。

1.2.4 非瓣膜性房顫病人發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法 采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)，危險(xiǎn)因素包括充血性心力衰竭；高血壓；年齡65～74歲或>75歲；糖尿病； 腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史；血管病變和女性，其中腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史和年齡>75歲權(quán)重為2分，其余危險(xiǎn)因素權(quán)重為1分，將每例病人的危險(xiǎn)因素權(quán)重值相加計(jì)算CHA2DS2-VASc評(píng)分。充血性心力衰竭定義為臨床癥狀性心力衰竭病史或LVEF<40%，血管病變定義為外周動(dòng)脈疾病、復(fù)雜主動(dòng)脈斑塊或心肌梗死病史[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 血栓陽(yáng)性組充血性心力衰竭病人比例高于血栓陰性組(P=0.02)，CHA2DS2-VASc評(píng)分、血漿D-二聚體、BNP水平和LAD均顯著大于血栓陰性組(P<0.05)，左房血栓陽(yáng)性組LVEF小于血栓陰性組(P=0.04)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：eGFR為腎小球?yàn)V過(guò)率；Scr為肌酐

2.2 兩組Logistic回歸分析 在單因素Logistics回歸分析中，BNP(OR=2.18，P<0.05)、D-二聚體(OR=1.43，P<0.05)、LAD(OR=4.89，P<0.05)、充血性心力衰竭(OR=1.79，P<0.05)和CHA2DS2-VASc評(píng)分(OR=3.53，P<0.01)，以上指標(biāo)與左房附壁血栓形成具有明顯相關(guān)性；將單因素分析中P<0.1的變量引入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BNP(OR=1.16，95%CI1.05～4.24，P=0.02)和CHA2DS2-VASc評(píng)分(OR=2.19，95%CI1.55～6.45，P<0.01)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而充血性心力衰竭(OR=2.68，95%CI0.93～5.25，P=0.08)、CRP(OR=1.43，95%CI0.85～3.99，P=0.17)， D-二聚體(OR=1.03，95%CI0.74～7.38，P=0.48)和LAD(OR=4.89，95%CI0.46～5.56，P=0.73)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 房顫病人左房附壁血栓的多因素Logistic回歸分析

2.3 房顫病人發(fā)生左房附壁血栓的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的診斷價(jià)值 ROC曲線顯示：血漿BNP 曲線下面積為0.801(95%CI0.731～0.871，P<0.01)，當(dāng)約登指數(shù)[r=(靈敏度+特異度)-1]最大時(shí)，BNP最佳臨界值為307.5 pg/mL(敏感度：86.4%；特異度：62.5%)。CHA2DS2-VASc評(píng)分曲線下面積為0.816(95%CI0.743～0.888，P<0.01)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表3、圖1。

表3 BNP和CHA2DS2-VASc評(píng)分的診斷價(jià)值評(píng)價(jià)

圖1 BNP和CHA2DS2-VASc評(píng)分的ROC曲線

3 討 論

房顫是老年人常見(jiàn)的心血管疾病，而且隨著年齡的增加，房顫病人血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，預(yù)后更差，特別是75歲以上的房顫病人相比于65～74歲的房顫病人具有更高的死亡率和不良心血管事件發(fā)生率[6]。研究發(fā)現(xiàn)老年非瓣膜房顫患者中左房附壁血栓陽(yáng)性組的血漿BNP和D-二聚體水平以及明顯高于附壁血栓陰性組。在單因素分析中，BNP、D-二聚體、LAD和CHA2DS2-VASc評(píng)分是左房附壁血栓的危險(xiǎn)因素；而在多因素Logistics回歸分析中，BNP和CHA2DS2-VASc評(píng)分是左房附壁血栓的風(fēng)險(xiǎn)因子。

房顫病人往往伴有內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、炎癥反應(yīng)，血小板功能以及血流動(dòng)力學(xué)等多種因素改變。因此當(dāng)發(fā)生左房附壁血栓時(shí)相應(yīng)的生化標(biāo)志物會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，對(duì)比兩組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)血漿BNP，D-二聚體和左房?jī)?nèi)徑大小具有明顯差異，但CRP雖然血栓陽(yáng)性組大于血栓陰性組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D-二聚體是反映機(jī)體凝血與纖溶狀態(tài)的指標(biāo)，慢性房顫病人血清D-二聚體水平會(huì)高于正常人群，提示可能處于血栓前狀態(tài)或已形成難以辨認(rèn)的微小血栓[7]。LAD的大小往往跟病人年齡和高血壓等疾病因素有關(guān)，但LAD的增大會(huì)增加房顫的發(fā)生率，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)房顫病人的LAD明顯大于非房顫病人，而且國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)左房增大是房顫病人發(fā)生左房附壁血栓和血栓栓塞事件的高危因素[8-9]。

BNP是一種神經(jīng)激素，當(dāng)心臟容量或壓力負(fù)荷增加引起心臟室壁張力增加，從而刺激心肌細(xì)胞分泌BNP。是常用的評(píng)價(jià)心力衰竭病人的生化指標(biāo)，它的升高往往提示左室收縮和舒張功能的下降，而且和心力衰竭的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。當(dāng)房顫發(fā)生時(shí)，左房不能有效收縮，從而引起左心室充盈壓增高及左房血流動(dòng)力學(xué)改變[10]，房顫病人往往伴有血液的高凝狀態(tài)，這些就是非瓣膜性房顫病人發(fā)生左房附壁血栓和BNP升高的病理生理基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)BNP不但是發(fā)生房顫的預(yù)測(cè)因子[11]，同時(shí)BNP水平對(duì)房顫病人并發(fā)腦栓塞具有早期預(yù)測(cè)診斷價(jià)值[12]，近期有研究發(fā)現(xiàn)BNP水平是血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)因子[13]，但以上研究是根據(jù)血栓事件進(jìn)行分組研究，具有一定局限性。Pant等[14]對(duì)261例房顫病人的研究雖然BNP水平與左房附壁血栓相關(guān)，但多因素分析顯示BNP對(duì)左房?jī)?nèi)自發(fā)回聲增強(qiáng)具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，而對(duì)左房附壁血栓沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值，可能與該項(xiàng)研究中左房血栓陽(yáng)性組病例數(shù)較少有關(guān)。然而近期的一項(xiàng)臨床研究的結(jié)論[15]與本研究結(jié)果基本一致。

通過(guò)對(duì)比受試者ROC曲線下面積發(fā)現(xiàn)BNP為0.801，CHA2DS2-VASc評(píng)分為0.816，因此BNP水平具有預(yù)測(cè)左房附壁血栓的價(jià)值，當(dāng)約登指數(shù)[r= (靈敏度+特異度)-1]最大時(shí)，BNP的最佳界值為307.5 pg/mL。本研究發(fā)現(xiàn)BNP水平不但是老年房顫病人發(fā)生左房附壁血栓的風(fēng)險(xiǎn)因子，而且可以作為左房附壁血栓客觀和定量的預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)BNP>307.5 pg/mL時(shí)結(jié)合評(píng)分系統(tǒng)可以對(duì)老年NVAF病人更有效的區(qū)分伴有左房附壁血栓的高危病人，為臨床醫(yī)生對(duì)老年NVAF病人的抗凝治療提供有力的依據(jù)。

本研究也有一定局限性，因左房附壁血栓陽(yáng)性組病人相對(duì)較少，可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響。其次研究中未納入陣發(fā)性房顫病人，因?yàn)殛嚢l(fā)性房顫病人房顫發(fā)生的時(shí)間難以預(yù)測(cè)，而且陣發(fā)性房顫對(duì)于BNP水平的影響未知，有待進(jìn)一步研究。