姚長(zhǎng)芳 徐敏 孫彩鳳 張凌 呂艷 王超萍 徐曉黎 葉文鳳

1蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院（江蘇常州 213000）；2常州市婦幼保健醫(yī)院（江蘇常州 213000）

子癇前期是妊娠期特有的疾病，妊娠20 周后發(fā)病，以高血壓和蛋白尿?yàn)橹饕卣鳎?］。每年約有5 萬(wàn)孕婦死于該病，至今仍無(wú)有效的方法預(yù)測(cè)重度子癇前期。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)高危母兒，可早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、治療，有效預(yù)防嚴(yán)重母兒并發(fā)癥的發(fā)生。早期預(yù)測(cè)子癇前期是今后研究的重點(diǎn)。子宮動(dòng)脈收縮期與舒張期流速比（S∕D）是子宮動(dòng)脈血流阻力的敏感性指標(biāo)。維生素D（VD）是維持機(jī)體正常發(fā)育的必需維生素之一，經(jīng)腎臟1-羥化酶轉(zhuǎn)化為活性25（OH）D，具有多種生物學(xué)活性，其不僅參與鈣磷的調(diào)節(jié)，且與高血壓、糖尿病、冠心病等代謝綜合征的發(fā)生、演進(jìn)密切有關(guān)。本研究旨在探討血清25（OH）D 水平和雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D 平均值對(duì)PE 早期預(yù)測(cè)的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入收集2016年1月至2018年06月在蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院和常州市婦幼保健醫(yī)院定期產(chǎn)檢并住院分娩的重度子癇前期（SPE）患者60 例，輕度子癇前期（MPE）40 例、同期正常分娩的孕婦60 例為對(duì)照組，診斷標(biāo)準(zhǔn)參［2］考第八版謝幸主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》，記錄孕婦入院時(shí)年齡，血壓，孕周等一般情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～40 歲；（2）單胎妊娠；（3）排除妊娠期合并癥及并發(fā)癥如妊娠期糖尿??；（4）能正常有效溝通；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜20 或＞40 歲；（2）有嚴(yán)重的肝、腎、心腦血管等病變；（3）拒絕參與本臨床研究；（4）臨床資料欠缺，伴精神疾患。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 孕婦（15 周）取仰臥位，取髂內(nèi)動(dòng)脈1 cm 處測(cè)量，應(yīng)用超聲儀器為VolusonTME10，探頭頻率為3.5 MHz，測(cè)量孕婦雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D值；孕婦（24 周）采集靜脈血5 mL，采用肝素抗凝，室溫下密封保存，避免劇烈震蕩引發(fā)溶血現(xiàn)象，3 000 r∕min 離心，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）測(cè)定，酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀DG5031 購(gòu)自南京華東電子集團(tuán)，所有操作均嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，多組比較用方差分析，相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson 相關(guān)分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦基線特征分析 3 組孕婦入院時(shí)母體年齡、體質(zhì)量指數(shù)、分娩孕周無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05，SPE 組收縮壓和舒張壓明顯高于MPE 組和正常組S∕D，而MPE 組收縮壓和舒張壓又明顯高于正常組，均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組孕婦基線特征分析Tab.1 Analysis on baseline characteristics of pregnant women in three groups ±s

表1 3 組孕婦基線特征分析Tab.1 Analysis on baseline characteristics of pregnant women in three groups ±s

注：*與正常組相比P ＜0.05，▲與MPE 組相比P ＜0.05

母體年齡收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）體質(zhì)指數(shù)分娩孕周正常組（n=60）26.32±5.64 119.58±10.47 77.03±8.89 26.94±2.36 38.67±1.14 MPE 組（n=40）26.46±4.77 140.05±12.07*90.16±10.33*26.99±2.56 36.02±1.35 SPE 組（n=60）26.25±4.06 166.98±15.69*▲104.44±12.78*▲27.05±3.12 36.29±1.82 P 值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05

2.2 3組孕婦妊娠結(jié)局對(duì)比分析 3 組孕婦妊娠結(jié)局中，胎死宮內(nèi)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），SPE 組終止妊娠、小于胎齡兒、圍產(chǎn)兒死亡、新生兒轉(zhuǎn)入NICU、孕婦并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于MPE 組和正常組S∕D，而MPE 組小于胎齡兒、新生兒轉(zhuǎn)NICU、孕婦并發(fā)癥發(fā)生率又明顯高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表2。

2.3 3組孕婦子宮動(dòng)脈平均S/D 值和血清25（OH）D 水平分析 SPE 組雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D 平均值明顯高于MPE 組和正常組S∕D 平均值，而MPE組S∕D 平均值又明顯高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SPE 組25（OH）D 水平明顯低于MPE 組和正常組25（OH）D 水平，而MPE 組25（OH）D 水平又明顯低于正常組，差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 子癇前期組S/D 值與25（OH）D 水平的相關(guān)性分析 應(yīng)用相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，子癇前期組雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D 值平均值與25（OH）D 水平有相關(guān)性，呈負(fù)相關(guān)（r=-0.66，P＜0.01）。見圖1。

表2 3 組孕婦妊娠結(jié)局對(duì)比分析Tab.2 Comparative analysis on pregnancy outcomes of pregnant women in three groups 例（%）

表3 3 組孕婦子宮動(dòng)脈平均S∕D 值和血清25（OH）D 水平特征分析Tab.3 Characteristic analysis on mean S∕D value of uterine artery and serum 25（OH）D level in pregnant women in three groups ±s

表3 3 組孕婦子宮動(dòng)脈平均S∕D 值和血清25（OH）D 水平特征分析Tab.3 Characteristic analysis on mean S∕D value of uterine artery and serum 25（OH）D level in pregnant women in three groups ±s

注：*與正常組相比P ＜0.05，▲與MPE 組相比P ＜0.05

子宮動(dòng)脈S∕D 平均值血清25（OH）D 水平正常組（n=60）2.62±0.51 42.57±7.44 MPE 組（n=40）3.26±0.55*37.15±5.90*SPE 組（n=60）4.09±0.62*▲32.44±5.84*▲P 值＞0.05＜0.05

圖1 MPE 組S∕D 值與25（OH）D 水平的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis on S∕D value serum and 25（OH）D level in MPE group

2.5 子宮動(dòng)脈S/D 值與25（OH）D 水平檢測(cè)預(yù)測(cè)重度子癇前期的價(jià)值 雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均值S∕D預(yù) 測(cè) 子 癇 前 期，AUC = 0.787（95%CI：0.652～0.922，P ＜0.001），截?cái)嘀?.04，超過該值定義為升高，敏感性81.5%，特異性86.2%；25（OH）D 預(yù)測(cè)子癇前期，AUC = 0.719（95%CI：0.644～0.915，P=0.001），截?cái)嘀?9.19，低于該水平為降低，敏感性70.4%，特異性88.9%；聯(lián)合二者檢測(cè)AUC = 0.908（95%CI= 0.818～0.998，P＜0.001），敏 感 性 為90.1%，特異性86.0%，雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均值S∕D 聯(lián)合25（OH）D 對(duì)評(píng)價(jià)子癇前期的效能優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用任意一種檢查方法，見圖2。

圖2 子宮動(dòng)脈S∕D 值、25（OH）D 水平及聯(lián)合檢測(cè)診斷PE的AUC 曲線Fig.2 The ROC diagnosis curve of uterine artery S∕D value combined detection with 25(OH)D level

3 討論

4%～5%的孕婦可發(fā)展為子癇前期，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及新生兒死亡的重要原因［3-4］。早期生化監(jiān)測(cè)指標(biāo)繁多冗雜，雖然可以通過生物化學(xué)檢測(cè)方法預(yù)測(cè)子癇前期，至今仍未精確地應(yīng)用于臨床。此外，美國(guó)婦產(chǎn)科聯(lián)盟不推薦通過臨床病史來(lái)預(yù)測(cè)重度子癇前期。簡(jiǎn)單而又特異性高的聯(lián)合指標(biāo)至今仍不明，尋求敏感性高、特異性強(qiáng)的預(yù)測(cè)子癇前期的指標(biāo)任重而道遠(yuǎn)。本研究旨在尋找預(yù)測(cè)子癇前期的有效方法，超聲檢查子宮血流頻譜是一種有效的方法。子宮胎盤的血液供應(yīng)由超聲測(cè)子宮動(dòng)脈血流頻譜間接體現(xiàn)，子宮動(dòng)脈血流阻力的敏感指標(biāo)是子宮動(dòng)脈收縮期與舒張期流速比（S∕D）。洪麗萍［5］研究發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠孕周增加，子宮動(dòng)脈的S∕D 顯著降低。重度子癇前期孕婦子宮動(dòng)脈S∕D 值較正常組升高，因此可通過雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D 值來(lái)預(yù)測(cè)PE，與本研究結(jié)果一致。有學(xué)者證實(shí)［6-7］，維生素D 在妊娠期高血壓中的作用越來(lái)越明顯，可作為預(yù)測(cè)子癇前期的指標(biāo)，維生素D 的缺乏與子癇前期的發(fā)生有一定的相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。維生素D 引起子癇前期的發(fā)病機(jī)制與胎盤代謝，免疫調(diào)節(jié)，血管內(nèi)皮系統(tǒng)，腎素-血管緊張系統(tǒng)以及甲狀旁腺激素有關(guān)［8-10］。維生素D 缺乏不僅影響母兒骨骼的發(fā)育，心臟發(fā)育，還可能增加心血管疾病，骨質(zhì)疏松和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，甚至還對(duì)胎盤發(fā)育、胎兒發(fā)育和胎兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有影響［11］。因此中期妊娠時(shí)檢測(cè)維生素D 水平也可預(yù)防子癇前期的發(fā)生。

15 周末開始至中期妊娠，子宮血管將發(fā)生一系列的應(yīng)激變化。子宮血流量主要維持在低阻力，高排量狀態(tài)，以適應(yīng)胎兒快速生長(zhǎng)發(fā)育的需要。隨著孕期的增加，胎兒發(fā)育減緩，胎兒需求量下降，子宮適應(yīng)性增強(qiáng)，子宮動(dòng)脈阻力會(huì)逐漸減少，晚期子宮動(dòng)脈阻力趨于正常。子癇前期患者，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足，胎盤灌注不良，導(dǎo)致多種代謝改變，甚至影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育［12］。有研究發(fā)現(xiàn)缺氧，免疫和氧化應(yīng)激改變，子宮血管形成不良，導(dǎo)致子宮血管阻力較正常妊娠高，胎盤血供不足，胎盤循環(huán)障礙，持續(xù)血供不足，導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。有研究［13］認(rèn)為，不良妊娠結(jié)局隨著子宮動(dòng)脈血流阻力增加而增加。最早血管改變時(shí)間在16 周妊娠，因此，16 周為最早最佳測(cè)量時(shí)間，進(jìn)而可早期發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)防子癇前期的發(fā)生。

中期妊娠時(shí)雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D 值平均值和母親血清25（OH）D 水平均可用于預(yù)測(cè)子癇前期，且子宮動(dòng)脈S∕D 與25（OH）D 有一定的相關(guān)性，呈負(fù)相關(guān)。子癇前期患者在中期妊娠時(shí)子宮動(dòng)脈S∕D平均值明顯高于正常孕婦，本研究旨在找出特異性高的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)中期妊娠時(shí)子宮動(dòng)脈S∕D 值升高是一個(gè)高危因素，S∕D 值高于3.04，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，平均子宮動(dòng)脈S∕D 值作為預(yù)測(cè)PE 敏感性（81.5%），特異性（86.2%）。此外，母親血清25（OH）D 值低于39.19 ng∕mL 時(shí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，敏感性70.4%，特異性88.9%。孕期孕婦消耗大，25（OH）D 水平較正常成人低，對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期亦受一定的影響。子宮動(dòng)脈S∕D 受外界影響小，明顯減少了假陰性率，較25（OH）D 預(yù)測(cè)更具有臨床價(jià)值。中期妊娠時(shí)子宮動(dòng)脈S∕D 水平均異常，可評(píng)估是否發(fā)展為子癇前期。本研究AUC 曲線證實(shí)雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均值S∕D 聯(lián)合25（OH）D 對(duì)評(píng)價(jià)子癇前期的效能優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用任意一種檢查方法。同時(shí)本研究對(duì)部分使用雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均值S∕D 聯(lián)合25（OH）D 預(yù)測(cè)為子癇前期的孕婦，使用鈣離子通道阻滯劑、中樞性腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑、腎上腺素能受體阻滯劑等藥物進(jìn)行降壓治療，同時(shí)聯(lián)合服用維生素D 滴劑（600 IU∕d），具有不錯(cuò)的治療效果。因此，早期預(yù)測(cè)診斷子癇前期，并采取有針對(duì)性的干預(yù)措施，可緩解PE 的發(fā)生程度，減少母嬰并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上，雙側(cè)子宮動(dòng)脈S∕D 值平均值和母親血清25（OH）D 水平與PE 的發(fā)生和演進(jìn)密切相關(guān)，隨著S∕D 值的升高和血清25（OH）D 水平的降低，PE 病變逐漸加重，因而可作為PE 早期診斷和治療監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，因而建議臨床聯(lián)合檢測(cè)，以提高PE早期診斷率，為臨床早起干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。本研究不足之處在于所納入的病例數(shù)較少，目前仍在積極納入更多的病例數(shù)，來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。