蘇寧 張賢蘭 黃惠怡 金韻 謝亞琳 周薇 何敬榮 岑文昌

廣州市胸科醫(yī)院1腫瘤科，2病理科（廣州510095）

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，其中肺腺癌及確診時晚期患者的比例均為50%左右［1］。近10年伴隨腫瘤生物學(xué)的進展及新藥的涌現(xiàn)，晚期肺癌的治療療效也取得了明顯的改善。晚期肺腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療根據(jù)是否存在驅(qū)動基因改變分別選擇酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療或含鉑雙藥化療。臨床實踐中通過sanger 測序法、PCR 法或二代測序技術(shù)（NGS）進行腫瘤組織驅(qū)動基因檢測指導(dǎo)臨床實踐。指南推薦檢測的肺腺癌驅(qū)動基因包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變大淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine，ROS1）等［2］。目前上市的TKIs 類藥物存在不同的種類及類別，其療效、不良反應(yīng)及價格存在較大的差異。對真實世界中晚期肺腺癌驅(qū)動基因狀態(tài)及不同人群一線標(biāo)準(zhǔn)治療狀況進行分析有助于評價目前晚期肺腺癌臨床實踐的優(yōu)劣，指導(dǎo)改進臨床實踐。本研究選擇肺癌專科中的晚期肺腺癌患者，分析其常見驅(qū)動基因EGFR、ALK 及ROS1 狀態(tài)，探索基因狀態(tài)與臨床特征的關(guān)系，并初步探尋真實世界中晚期肺腺癌不同驅(qū)動基因事件人群的一線治療情況及其靶向用藥分布。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016-2017年廣州市胸科醫(yī)院腫瘤科病理診斷明確的204 例晚期肺腺癌患者臨床資料，所有患者的病理組織均進行EGFR、ALK 及ROS1 基因檢測，其中男137 例，女67 例，平均年齡（59.66 ± 12.17）歲。一線標(biāo)準(zhǔn)治療的評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）EGFR 突變：EGFR-TKIs，包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼；（2）ALK∕ROS1 陽性：克唑替尼；（3）驅(qū)動基因陰性：含鉑雙藥化療［3］。臨床資料及樣本采集獲得廣州市胸科醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法 所有患者的病理組織均經(jīng)常規(guī)病理評估，癌組織量足以進行基因檢測；基因檢測試劑盒采用人類EGFR∕ALK∕ROS1 基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（廈門艾德，ADx-EAR01）進行。該試劑盒的檢測位點包括：EGFR 基因突變-E746_A750del（2235_2249del15），E746_A750del（2236_2250del15），L747_P753 ＞S，E746_S752 ＞V，L747_A750 ＞P，L747_T751del，L858R，G719X，L861Q，T790M，S768I；ALK 融合基因- EML4 exon 13；ALK exon 20，EML4 exon 6 ins 33；ALK exon 20，EML4 exon 20；ALK exon 20；ROS1 融 合 基 因-SLC34A2 exon 14 del2046；ROS1 exon 32，SLC34A2 exon 14 del2046；ROS1 exon 34，CD74 exon 6；ROS1 exon 34，EZR exon 10；ROS1 exon 34。操作流程詳見說明書。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料相關(guān)性分析采用χ2檢驗和Fisher's 精確概率法。繪圖采用Microsoft Office Excel 2016 進行。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 晚期肺腺癌驅(qū)動基因分布 204 例晚期肺腺癌患者，驅(qū)動基因陽性患者占53.9%（110∕204），驅(qū)動基因陰性占46.1%（94∕204）。驅(qū)動基因事件類別方面，EGFR 基因突變陽性占46.1%（94∕204），其中19del 突變?yōu)?5.0%（51∕204）、21L858R 突變?yōu)?7.6%（36∕204）、其他突變類型為3.4%（7∕204）；ALK 融合突變陽性占6.4%（13∕204），ROS1 融合突變陽性占1.5%（3∕204）（圖1）。

2.2 晚期肺腺癌驅(qū)動基因事件與臨床特征之間的關(guān)系 晚期肺腺癌驅(qū)動基因突變狀態(tài)與性別和吸煙狀態(tài)有關(guān)（P=0.000）。在204 例入組患者中，女67 例，男137 例，非吸煙患者104 例，吸煙患者100例。驅(qū)動基因突變陽性率分別為：女性74.6%（50∕67）、男性43.8%（60∕137），非吸煙患者69.0%（69∕100）、吸煙患者39.4%（41∕104）；另外，晚期肺腺癌驅(qū)動基因狀態(tài)與腫瘤分期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009），而與年齡、淋巴結(jié)分期、同側(cè)肺多發(fā)結(jié)節(jié)、大血管侵犯、漿膜受侵差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.3 晚期肺腺癌患者一線治療現(xiàn)狀 本次分析納入的EGFR 突變、ALK∕ROS1 陽性、驅(qū)動基因陰性晚期患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療的比例分別為77.7%（73∕94）、37.5%（6∕16）、46.8%（44∕94），三者之間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，圖2）。整個納入人群中使用的靶向治療藥物分布，見圖3，其中第1代EGFR-TKIs 使用比例為70.6%（60∕85）。

圖1 晚期肺腺癌驅(qū)動基因狀態(tài)分布Fig.1 Distribution of driver gene status in advanced lung adeno carcinoma

3 討論

肺癌是一組具有不同細(xì)胞起源的異質(zhì)性疾病，目前根據(jù)其病理類型、驅(qū)動基因事件、臨床分期進行針對性治療。精準(zhǔn)治療時代強調(diào)對肺癌的基因組進行評估以指導(dǎo)個體化的治療。腫瘤相關(guān)基因根據(jù)其在癌變過程中承擔(dān)的角色不同，分為驅(qū)動基因和乘客基因。某些腫瘤屬于癌基因驅(qū)動型腫瘤，對該類腫瘤進行針對驅(qū)動基因的靶向治療往往能取得極佳的療效和較低的不良反應(yīng)，而被稱為“可靶向腫瘤”，部分肺腺癌即為此類腫瘤［4］。西方研究認(rèn)為大約有30%的肺癌具有明確的驅(qū)動基因事件［5］，而MIDHA 等［6］通過對全球文獻分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌單純EGFR 基因突變率在27%～66%。本研究通過對真實世界中晚期肺腺癌患者的驅(qū)動基因狀態(tài)進行分析，發(fā)現(xiàn)高達53.9%的患者具有驅(qū)動基因改變，屬于可靶向的治療人群，而這種驅(qū)動基因事件的發(fā)生率在不同種族間具有差異性，東亞人群肺腺癌驅(qū)動基因事件較其他種族人群高［7］，在臨床實踐及臨床研究中需考慮到這種差異。在驅(qū)動基因類別方面，EGFR基因突變是最早發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動基因事件［8］，本研究中，EGFR基因突變占所有突變的比例高達85.5%（94∕110），而ALK及ROS-1 基因融合陽性也在晚期肺腺癌中占有7.8%（16∕204）的比例，相關(guān)數(shù)據(jù)與既往研究一致［9］。

晚期肺腺癌驅(qū)動基因陽性常見于女性、非吸煙患者，本次研究再次重復(fù)了既往臨床研究的結(jié)果［10］，提示女性、非吸煙的晚期肺腺癌的獨特之處，故在臨床實踐中對于此類人群的分子診斷及靶向治療的策略需要更為積極。而晚期肺腺癌驅(qū)動基因陽性與腫瘤分期、漿膜侵犯亦相關(guān)，驅(qū)動基因陽性的晚期肺腺癌患者常常在原發(fā)腫瘤較小的時候就已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，說明此類腫瘤生物學(xué)行為上的高侵襲性。導(dǎo)致細(xì)胞惡變的驅(qū)動基因突變從生物學(xué)上確實可以導(dǎo)致細(xì)胞高侵襲性的發(fā)生，而相關(guān)臨床研究也提示EGFR 突變肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生比例較野生型患者高，分別為60.5%、30.6%［11］。因此，對于驅(qū)動基因陽性的肺腺癌晚期其初診時的遠處轉(zhuǎn)移病灶評估應(yīng)注意選擇高敏感性的檢查方式如全身PET-CT 等，治療過程中常見轉(zhuǎn)移侵犯部位如腦、漿膜等的隨訪可考慮更為密切。

表1 晚期肺腺癌驅(qū)動基因事件與臨床特征間的關(guān)系Fig.1 Relationship between driver gene status and clinic characteristic in advanced adeno carcinoma 例（%）

圖2 晚期肺腺癌驅(qū)動基因事件不同人群一線標(biāo)準(zhǔn)治療情況Tab.2 First line standard treatment of different driver genes population in advanced adeno carcinoma

圖3 晚期肺腺癌靶向治療藥物分布Tab.3 Distribution of target therapy drug in advanced adeno carcinoma

不同驅(qū)動基因狀態(tài)的晚期肺腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案及其療效不同，其中驅(qū)動基因陽性的患者具有針對性的靶向治療，其有效率較傳統(tǒng)含鉑化療方案有效率高，疾病緩解時間長，不良反應(yīng)較小，更由于其為口服制劑，相較于傳統(tǒng)靜脈化療，患者的接受度高。本研究是來源于真實世界的分析，證實了EGFR 突變的晚期肺腺癌人群接受EGFR-TKIs 一線標(biāo)準(zhǔn)治療的比例較高，達77.7%。而ALK∕ROS1 陽性及驅(qū)動基因陰性的人群接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療的比例較低，分別為37.5%、46.8%。值得注意的是ALK∕ROS1 陽性人群接受一線靶向治療的比例比驅(qū)動基因陰性患者接受一線化療的比例更低，筆者分析原因可能是國內(nèi)針對該基因的靶向藥物-克唑替尼的價格較為昂貴（超過5 萬元∕月），且未納入醫(yī)療保險。EGFR 突變?nèi)巳旱陌邢蛑委熕幬镞x擇種類較多，且費用較為適宜，尤其是近年隨著第2 代、第3 代EGFR-TKIs 藥物的上市，第1 代EGFR-TKIs 藥物的價格下降明顯，使得該類人群對一線標(biāo)準(zhǔn)治療的接受度提高，而本研究中靶向用藥的分布也證實了目前主要靶向用藥以第1 代EGFR-TKIs 為主，占所有靶向藥物的比例高達70.6%（60∕85）。但是，值得注意的是新一代TKIs較第1 代TKIs 在療效上存在明顯的優(yōu)勢，如奧希替尼［12］、達克替尼（dacomitinib）［13］優(yōu)于吉非替尼、厄洛替尼；阿雷替尼（alectinib）［14］優(yōu)于克唑替尼。面對過去5年有13 種治療非小細(xì)胞肺癌新藥獲得批準(zhǔn)的現(xiàn)狀下［15］，如何在兼顧醫(yī)療成本的前提下，盡可能提高肺腺癌不同驅(qū)動基因人群接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療以及最新的藥物治療的幾率，是在制訂相關(guān)醫(yī)療政策時值得考慮的重要問題。

晚期肺腺癌的全程管理已成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤領(lǐng)域的一個典范，本研究的數(shù)據(jù)來自真實的醫(yī)療環(huán)境，反映實際診療過程和真實條件下的晚期肺腺癌患者驅(qū)動基因分布情況及一線治療情況，減少了隨機臨床對照研究的一些限制，充分反映了目前臨床實踐與臨床指南的差距，能對后續(xù)醫(yī)療政策的調(diào)整提供一定的參考價值［16］。但該研究僅為單中心研究且納入人群的規(guī)模受限，數(shù)據(jù)的多元性不足，值得進行大范圍內(nèi)、多中心的肺腺癌真實世界研究，為改善臨床實踐提供更多參考。