馮芹 張標(biāo) 易興陽 王淳 何妮 張萍

癲癇是一種常見的慢性腦部疾病，它影響著全球5 000 萬人[1]。在中國大約有900 萬癲癇患者，對(duì)于大多數(shù)確診的癲癇患者，長期的抗癲癇藥物治療是必要的，70%癲癇患者通過現(xiàn)有抗癲癇藥物可以得到長期緩解[2]。而單藥治療被公認(rèn)為新診斷癲癇患者的一線治療選擇，正確的、更好的選擇抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)有利于減少不良反應(yīng)、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、改善預(yù)后，因此，比較不同抗癲癇藥物單藥治療的長期有效性至關(guān)重要[3]。目前標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)抗癲癇藥物，如卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)、丙戊酸鈉(Valproate，VPA)從1960年就被作為傳統(tǒng)經(jīng)典用藥，近些年隨著數(shù)種新型抗癲癇藥物，如：托吡酯(Topiramate，TPM)、拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)、奧卡西平(Oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)等被FDA授權(quán)批準(zhǔn)，越來越多的新藥也被作為抗癲癇一線用藥。雖然目前有大量基于循證醫(yī)學(xué)的藥物隨機(jī)對(duì)照研究，但研究結(jié)果尚不足以直接指導(dǎo)臨床實(shí)踐，美國神經(jīng)學(xué)會(huì)（AAN）和國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）委員會(huì)建議進(jìn)行更多基于真實(shí)世界的抗癲癇藥物比較臨床研究[4]。

藥物保留率指特定時(shí)間段內(nèi)堅(jiān)持用藥患者的百分比，由Mattson 等在1985年首次提出，并經(jīng)ILAE 推薦作為藥物綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)[5]。在本研究中我們選擇了傳統(tǒng)及新型總計(jì)6 種常用的、標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇藥物對(duì)新診斷成年癲癇患者行單藥治療，統(tǒng)計(jì)其藥物保留率及癲癇控制情況，為臨床更好的選擇抗癲癇藥物提供更多證據(jù)。并對(duì)影響保留率的相關(guān)危險(xiǎn)因素及交互作用進(jìn)行了分析，以盡早識(shí)別傾向停藥的患者并對(duì)其指導(dǎo)，為干預(yù)提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部2013年9月～2016年8月收治的226 例新確診的成年癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者≥18 歲；②患者被明確診斷為癲癇且此前并未接受過抗癲癇藥物治療；癲癇發(fā)作類型是依據(jù)ILAE 分類；③治療期間為規(guī)律服用單藥治療（包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物：卡馬西平、丙戊酸鈉，新型抗癲癇藥物：托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦）；④患者對(duì)所服藥物無禁忌證；⑤患者在治療前發(fā)作頻率≥2 次/年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前患者有嚴(yán)重的全身器質(zhì)性疾病，如肝腎功能異常、血液系統(tǒng)異常、內(nèi)分泌功能異常、心肺疾病等；②患者近期有反復(fù)的、急性的癥狀發(fā)作；③有嚴(yán)重精神病史者；④依據(jù)ILAE 被確診為癲癇綜合征者。其中女122 例，男104 例，年齡18～71 歲，平均(40.5±15.2)歲，其中卒中性癲癇52 例。部分發(fā)作：男58 例（25.7%），女51 例（22.6%）；全面性發(fā)作：男46 例（20.4%），女71 例（31.4%）?；颊叩姆纸M及一般情況具體見表1。

表1 各組患者性別、年齡與發(fā)作類型具體情況

1.2 研究方法 患者被確診為癲癇后，登記患者基線資料：兩種以上聯(lián)系方式、年齡、性別、癲癇發(fā)作臨床表現(xiàn)、用藥前三個(gè)月癲癇發(fā)作頻率（次/年）、用藥前特殊用藥情況、心理狀況、既往顱內(nèi)疾病史、合并癥及一般查體結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：頭顱CT 或者頭顱MRI、腦電圖、視頻腦電圖、血液檢查、心電圖。首診醫(yī)師在下列藥物中，包括卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦，依據(jù)2013年1月在ILAE 發(fā)布的更新的癲癇用藥指南[3]，根據(jù)患者癲癇類型、抗癲癇藥物副反應(yīng)不同給予相應(yīng)推薦，并由患者綜合考慮后決定選用哪一種AEDs 單藥治療。根據(jù)患者選藥，將患者分為6 組，即卡馬西平組、丙戊酸鈉組、托吡酯組、奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組。根據(jù)ILAE 指南推薦和個(gè)人反應(yīng)，給予合適的藥物劑量，丙戊酸鈉組：起始劑量為100mg/次，3 次/d，隨后每隔1 周增加300mg/d，直至達(dá)到維持劑量600～1200mg/d；卡馬西平組:起始劑量100mg/次，3 次/d，每隔7d 增加300mg/d，直至達(dá)到維持劑量400～1200mg/d；奧卡西平組：起始劑量為75mg/次，2 次/d，隨后每隔2 周增加150mg/d，達(dá)到維持量600～1200mg/d；拉莫三嗪組：初始劑量為25mg/次，1 次/d，此后每隔1 周增加劑量25mg，直至達(dá)到最佳療效，維持劑量為100～200mg/d，分2次給藥；左乙拉西坦組：起始治療劑量為500mg/次，2 次/d，根據(jù)臨床效果及耐受性調(diào)整劑量，維持劑量為1000～3000mg/d，分2 次給藥；托吡酯組：從每晚口服50mg 開始，服用1 周，隨后每周增加劑量50～100mg，維持劑量為100～200mg/d，治療期間，可依據(jù)病情加減藥物劑量。治療1～2 個(gè)月后患者直接來院復(fù)診或通過電話隨訪記錄患者用藥后的癲癇發(fā)作頻率、記錄每次隨訪時(shí)的不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度，如發(fā)生終點(diǎn)事件需詳細(xì)記錄發(fā)生的具體時(shí)間及原因，終點(diǎn)事件包括：副反應(yīng)、療效差、失訪、依從性差、其他原因（經(jīng)濟(jì)條件差、妊娠、死亡），觀察期限為12 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 保留率評(píng)價(jià)：保留率=繼續(xù)堅(jiān)持服藥例數(shù)/該藥的起始入組例數(shù)×100%；療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以治療前3 個(gè)月的發(fā)作頻率為基礎(chǔ)對(duì)照，發(fā)作頻率＜50%為有效控制，≥50%為無效；癲癇發(fā)作頻數(shù)（次/年）=癲癇發(fā)作次數(shù)/隨訪時(shí)間（天）×365；有效率=有效控制例數(shù)/總完成隨訪例數(shù)×100%；失訪：受試時(shí)間點(diǎn)與受試者多次接觸，失去聯(lián)系從受試點(diǎn)算時(shí)間大于1 個(gè)月定義為失訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型（95%置信區(qū)間）用來分析發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素[納入性別、年齡、病因（卒中）、癲癇發(fā)作類型、新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物用藥等]，用危險(xiǎn)比（RR）和95%CI 表示。保留率采用Kaplan-Meier 的生存估計(jì)分析。意向性分析（ITT）用來分析癲癇控制率、終點(diǎn)事件。兩獨(dú)立計(jì)量樣本之間采用t檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，行卡方檢驗(yàn)和Fisher 確切概率法進(jìn)行，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗癲癇藥物12 個(gè)月保留率比較 226 例新確診的成年癲癇患者，共72 例出現(xiàn)終點(diǎn)事件，154 例完成隨訪。6 種藥物12 個(gè)月保留率分別為：新型抗癲癇藥物左乙拉西坦83.3%（40/48）、奧卡西平66.7%（12/18）、拉莫三嗪66.7%（20/30）、托吡酯75.0%（18/24）；傳統(tǒng)抗癲癇藥物卡馬西平64.1%（25/39）、丙戊酸鈉65.7%（44/67）。新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物總保留率分別為70.8%（85/120）和65.1%（69/106），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是新型抗癲癇藥物中LEV 的保留率卻明顯高于傳統(tǒng)抗癲癇藥物中的CBZ 及VPA，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.2 各組患者臨床療效比較 左乙拉西坦組的治療有效率（85.7%）最高，奧卡西平組的治療有效率（66.7%）最低，其余依次為丙戊酸鈉組（79.5%）、拉莫三嗪組（75.0%）、卡馬西平組（76.0%）、托吡酯組（72.2%），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.616，P=0.759）。分為部分性癲癇和全面性癲癇發(fā)作后，各組間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（部分性：χ2=4.116，P=0.533，全面性：χ2=3.811，P=0.577）。新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物有效率相似，分別為77.6%（66/85）、78.3%（54/69），兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

表2 各組患者癲癇發(fā)作控制率比較（%）

2.3 傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物終點(diǎn)事件發(fā)生原因比較其中療效差（37.1%）是新型抗癲癇藥物終止保留的主要原因，其次為失訪、副反應(yīng)、依從性差、其他。副反應(yīng)（32.4%）是傳統(tǒng)抗癲癇藥物終止保留的主要原因，其次依次是療效差、失訪、依從性差、其他。傳統(tǒng)、新型抗癲癇藥物的終止原因并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

表3 傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物中發(fā)生終點(diǎn)事件的原因[n（%）]

2.4 影響終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素 腦卒中與年齡(≥50 歲)的交互作用是導(dǎo)致停藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=3.644，95%CI 1.288～7.310，P＜0.05），全面性癲癇是導(dǎo)致停藥的保護(hù)性因素(RR=0.448，95%CI 0.272～0.736，P＜0.05），其他因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 影響藥物終點(diǎn)事件的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

3 討論

隨機(jī)對(duì)照的研究對(duì)于評(píng)估癲癇患者的結(jié)局事件是非常重要的[6]。而我們?cè)O(shè)計(jì)的前瞻性隊(duì)列研究通過比較6 種最常用傳統(tǒng)及新型抗癲癇藥物在臨床中的結(jié)局對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行了有力的補(bǔ)充。作為推薦，對(duì)抗癲癇藥物的研究設(shè)計(jì)應(yīng)該基于現(xiàn)實(shí)臨床中，提供包括有效性、耐受性的綜合性評(píng)價(jià)措施[4]。基于這一要求，我們對(duì)常規(guī)臨床實(shí)踐中接受單藥治療的新診斷成年抗癲癇患者進(jìn)行了隨訪觀察，并對(duì)結(jié)局事件及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了深入分析。

通過隨訪，我們發(fā)現(xiàn)該6 種抗癲癇藥物作為初始單藥治療，12 個(gè)月保留率分別為：LEV 最高(83.3%)、OXC 最低(66.7%)，其余分別為LTG(66.7%)、TPM(75.0%)、CBZ（64.1%）、VPA（65.7%）。Marson 等[7]通過對(duì)RCT 研究進(jìn)行薈萃分析結(jié)果顯示CBZ、VPA單藥治療1年的保留率為60%～70%，與本研究基本類似。但Stephen 等[8]研究在VPA 與LTG 的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，VPA 保留率為50%，較本研究低。Mills 等[9]研究發(fā)現(xiàn)TPM 和LTG1年保留率分別為37%和69%，LTG 與本研究相似，但TPM 明顯低于本研究，而Hu 等[10]研究了接受TPM 單藥治療的新診斷的229 例癲癇患者，其1年保留率為75.5%，高于本研究。Rainesalo 等[11]研究發(fā)現(xiàn)OXC 作為單藥治療，1年保留率為91%，明顯高于本研究，考慮可能是本研究OXC 樣本量過小，未來還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，或進(jìn)行相關(guān)Meta 分析。Droz-Perroteau 等[12]進(jìn)行的隊(duì)列研究納入了753 例癲癇患者，發(fā)現(xiàn)LEV 的1年保留率為83.5%，與本研究相似。研究中我們對(duì)新型（70.8%）與傳統(tǒng)（65.1%）抗癲癇藥物保留率進(jìn)行比較后未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但是新型抗癲癇藥物中LEV 的保留率卻明顯高于傳統(tǒng)抗癲癇藥物中的CBZ 及VPA。該結(jié)果與Pohlmanneden 等[13]在2016年的一項(xiàng)RCT 研究中結(jié)果較為一致，該研究發(fā)現(xiàn)LEV 的13 個(gè)月保留率為79.6%，而傳統(tǒng)抗癲癇藥物（CBZ、VPA）的總保留率為61.3%，提示新型抗癲癇藥物中LEV 可能較傳統(tǒng)抗癲癇藥物有著更好的耐受性。

我們的研究表明各個(gè)抗癲癇藥物之間的單藥治療控制率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Nolan 等[14]回顧了9項(xiàng)研究共計(jì)2 572 例受試者，研究未對(duì)癲癇類型進(jìn)行分層，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CBZ、LTG 的12 個(gè)月緩解率有明顯差異。Lee 等[15]的研究也表明CBZ、LTG、TPM、OXC 之間的癲癇完全控制率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與我們的研究結(jié)論一致。Wieshmann 等[16]在對(duì)英國抗癲癇登記中心的共329 例患者進(jìn)行資料回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在有效性方面，CBZ、VPA、LTG、LEV 的完全控制率分別為60%、79%、67%、67%，再進(jìn)一步分層分析后發(fā)現(xiàn)，全面性癲癇控制率分別為67%、89%、65%、94%，左乙拉西坦最高，而部分性癲癇控制率分別為59%、71%、67%、57%，丙戊酸鈉最高，提示各種抗癲癇藥物總的控制率相近，但若分層分析可能會(huì)有差異，我們的研究中進(jìn)行分層研究后亦未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，研究還對(duì)新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物有效率進(jìn)行比較，亦未見明顯差異。

統(tǒng)計(jì)病例發(fā)生終點(diǎn)事件的原因中，我們發(fā)現(xiàn)失訪人群在失訪前癲癇控制情況較差，存在較高停藥風(fēng)險(xiǎn)，故將其全部算入影響藥物保留因素中。療效差、副反應(yīng)、失訪、依從性差是藥物終止保留的主要原因，這與既往研究類似[17]。其中療效差性（37.1%）是新型抗癲癇藥物終止保留的主要原因。副反應(yīng)（32.4%）是傳統(tǒng)抗癲癇藥物終止保留的主要原因。傳統(tǒng)抗癲病藥物副反應(yīng)多，但傳統(tǒng)、新型抗癲癇藥物的癲癇緩解率并無明顯差異，其確切的療效、低廉的價(jià)格、易獲得性可能是其仍未被完全淘汰的重要原因。新型抗癲癇藥物癲癇控制率并未較傳統(tǒng)抗癲癇藥物有明顯差異，但是患者更容易因?yàn)橹委熜Ч粷M意而停藥，在對(duì)原因分析中我們發(fā)現(xiàn)新藥的停藥人群普遍對(duì)新藥期望值較傳統(tǒng)藥物高，這可能是導(dǎo)致該結(jié)果的原因之一。抗癲癇藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及類型多種多樣，癲癇患者需根據(jù)個(gè)體化治療選擇藥物?；颊吒狈磻?yīng)包括皮疹、頭暈、頭痛、嗜睡、肝腎功能異常、認(rèn)知力下降、精神行為異常、腎結(jié)石以及體重增加等，這與既往大量研究所得的結(jié)果一致[17,18]。我們還發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)多出現(xiàn)在起始用藥及早期治療時(shí)，提示治療早期監(jiān)測(cè)藥物安全的重要性。

在分析停藥風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素納入時(shí)，一項(xiàng)研究表明，老年人群和兒童是癲癇發(fā)病的兩個(gè)高峰[19，20]，故我們將年齡≥50 歲作為因素納入。此外，癲癇的病因中腦血管意外是其主要原因之一，故對(duì)腦卒中病因也進(jìn)行了提取，并納入分析。同時(shí)考慮到＞50 歲為腦卒中的好發(fā)年齡段，卒中和年齡存在相關(guān)性[21]，故最后我們將其交互性也納入了風(fēng)險(xiǎn)模型中。在同時(shí)校正了性別、癲癇類型、新舊抗癲癇藥物類型后，我們通過Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中（病因）與年齡(≥50 歲)的交互作用可導(dǎo)致停藥的風(fēng)險(xiǎn)增加3.644 倍，全面性癲癇停藥風(fēng)險(xiǎn)為部分性癲癇的0.448 倍。提示由于部分性癲癇患者，或老齡卒中后癲癇患者的停藥風(fēng)險(xiǎn)較高，故應(yīng)盡早識(shí)別，并對(duì)其進(jìn)行指導(dǎo)與干預(yù)，保證更合理選擇藥物，以及盡量避免因依從性差或失訪所造成的藥物難治性癲癇。綜上所述，我們的研究對(duì)抗癲癇藥物在成人癲癇患者的保留情況以及相關(guān)危險(xiǎn)因素的證據(jù)進(jìn)行了補(bǔ)充，但由于本研究只是1年的觀察期，樣本數(shù)量小，有一定的局限性，需要更大的樣本量，更長的觀察期，更完善的臨床研究設(shè)計(jì)。