馮高飛， 陳若， 易舒婧， 涂軒， 劉鵬， 鐘元濤

北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(深圳市龍崗區(qū)中醫(yī)院)腫瘤科(廣東深圳 518172)

惡性腹腔積液是晚期癌癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是疾病進(jìn)展的標(biāo)志，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研發(fā)的血管生成抑制劑，研究表明[1-4]，重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注對(duì)惡性腹腔積液有較好的療效。惡性腹腔積液可歸屬于中醫(yī)“臌脹”范疇。清代醫(yī)家黃元御認(rèn)為[5]臌脹的發(fā)病根源為“濕土不運(yùn)，則金木郁而升降窒故也”，可見(jiàn)脾虛濕盛，肝肺升降失調(diào)是臌脹發(fā)生的基本病機(jī)，健脾和胃，疏肝降肺乃是本病的治療大法。筆者前期運(yùn)用升清降濁湯治療惡性腹腔積液獲得了較好的臨床療效[6]，擬進(jìn)一步探討升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素的協(xié)同效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院住院的惡性腹腔積液患者82例，均經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)或病理診斷為惡性腹腔積液。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷或脫落細(xì)胞學(xué)檢查確定為惡性腹腔積液的患者；(2)KPS評(píng)分>60分；(3)生存期預(yù)估在半年以上；(4)拒絕化療或無(wú)法耐受化療者，1個(gè)月內(nèi)未做過(guò)腔內(nèi)注藥治療；(5)未合并心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥；(6)簽署知情同意書(shū)，志愿接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)嚴(yán)重心肝腎功能損害；(3)過(guò)敏體質(zhì)；(4)精神病患者及孕婦；(5)依從性較差，不能按時(shí)完成治療的患者。

82例患者隨機(jī)分為觀察組42例(升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注)和對(duì)照組40例(重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注)。觀察組男21例，女21例，年齡45～67歲，平均(57.32±1.96)歲，其中肝癌11例，胃癌10例，卵巢癌11例，結(jié)直腸癌10例。對(duì)照組男22例，女18例，年齡44～70歲，平均(58.16±2.18)歲。其中肝癌10例，胃癌9例，卵巢癌9例，結(jié)直腸癌12例。兩組患者在性別、年齡、病種及KPS評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組采用升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注治療，對(duì)照組只采用重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注。

兩組患者均腹腔穿刺置管充分引流腹腔積液。對(duì)照組予以重組人血管內(nèi)皮抑制素60 mg+10 mL生理鹽水緩慢推注入腹腔，每周2次。觀察組在此基礎(chǔ)上每天上午9:00予以升清湯(黨參15～30 g、白術(shù)15～30 g、半夏5～15 g、陳皮5～15 g、柴胡5～10 g、當(dāng)歸5～10 g、丹皮5～10 g、附子10～15 g、肉桂10～15 g、冬瓜皮15～30 g、茯苓皮15～30 g，龍葵15～30 g)，晚上6：00予以降濁湯(黨參15～30 g、白術(shù)15～30 g、半夏5～15 g、陳皮5～15 g、百合5～10 g、五味子5～10 g、麥冬5～10 g、菟絲子15～30 g、山萸肉15～30 g、冬瓜皮15～30 g、茯苓皮15～30 g、龍葵15～30 g)水煎口服。兩方可酌情加入白花蛇舌草、半枝蓮、壁虎等解毒抗癌之品，亦可加入黃芪、太子參、麥冬、石斛等益氣養(yǎng)陰之品。兩組均以2周為一療程，共治療2個(gè)療程。4周后觀察兩組患者在臨床療效、中醫(yī)癥狀改善情況、KPS評(píng)分、抑瘤及免疫細(xì)胞表達(dá)等方面的差異。

1.3 療效評(píng)價(jià)及指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 臨床療效 采用腹部超聲檢查，按照以下標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解(CR)為腹腔積液完全消失，維持2周以上；部分緩解(PR)為腹腔積液減少50%以上，維持2周以上；穩(wěn)定(SD)為腹腔積液減少低于50%，或增多低于25%；進(jìn)展(PD)為腹腔積液增多25%以上且伴有其他進(jìn)展病灶?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 中醫(yī)癥狀療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]擬定。將各個(gè)癥狀分成無(wú)、輕、中、重4個(gè)級(jí)別，其中無(wú)癥狀記為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為4分。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照《腫瘤內(nèi)科診療常規(guī)》關(guān)于腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]。提高：KPS評(píng)分上升≥20分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分上升或下降<20分；下降：KPS評(píng)分下降≥20分。

1.3.4 抑瘤指標(biāo)檢測(cè) 兩組患者治療前后抽取腹腔積液行癌胚抗原(CEA)生化檢測(cè)。

1.3.5 細(xì)胞免疫檢測(cè) 兩組患者分別于治療前及治療后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+表達(dá)及計(jì)算CD4+/CD8+比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率85.71%(36/42)；對(duì)照組總有效率62.50%(25/40)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 例

*與對(duì)照組比較P<0.05

2.2 中醫(yī)癥狀積分比較 兩組患者治療后與治療前比較，在神疲乏力、納少便溏、腹痛腹脹及小便難少方面都有不同程度的改善(P<0.05)，兩組患者治療后比較，觀察組在上述癥狀改善方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 分

*與同組治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組治療后比較P<0.05

2.3 KPS評(píng)分比較 兩組患者治療后評(píng)分均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間治療后比較，觀察組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較 分

*與同組治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組治療后比較P<0.05

2.4 CEA表達(dá)水平比較 兩組患者治療前后比較CEA水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間治療后CEA水平比較，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

2.5 免疫細(xì)胞表達(dá)水平比較 觀察組患者治療前后比較CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+表達(dá)都有不同程度的升高，但CD3+、CD4+及CD4+/CD8+

組別 例數(shù)治療前治療后觀察組42128.65±283.5655.48±133.98?△對(duì)照組40125.96±298.6789.34±125.67?

*與同組治療前比較P<0.01；△與對(duì)照組治療后比較P<0.01

水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，對(duì)照組治療前后比較上述免疫細(xì)胞表達(dá)也較治療前升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)。組間治療后比較，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+表達(dá)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，CD8+表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)。見(jiàn)表5。

3 討論

惡性腫瘤多有不同程度的腹腔臟器或腹膜轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生惡性腹腔積液，腹腔積液不但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還大大縮短了患者的生存期。腹膜腔內(nèi)不斷積聚的腹腔液造成腹壓持續(xù)增高，進(jìn)一步引起腹脹腹痛、惡心、氣促、厭食、疲乏等惡液質(zhì)癥狀，給患者造成了極大痛苦，打擊了患者抗腫瘤治療的信心。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一旦腫瘤患者出現(xiàn)了惡性腹腔積液，其中位生存期不足20周，尤其以消化系統(tǒng)腫瘤引起的惡性腹腔積液患者預(yù)后最差，中位生存期僅12～20周，而且腫瘤負(fù)荷大小、腹腔積液量及腹腔積液的生長(zhǎng)速度均與患者的生存期密切相關(guān)[10]。因此，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間就成了治療惡性腹腔積液的首要目標(biāo)。

組別例數(shù)時(shí)間CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+觀察組42治療前530.12±82.10293.50±46.78278.33±42.651.05±0.12治療后715.35±103.58?△456.68±76.39?△305.49±49.191.49±0.87?△對(duì)照組40治療前541.45±88.33280.95±43.78301.36±45.210.93±0.10治療后579.47±90.48314.62±55.35290.42±44.781.08±0.13

*與同組治療前比較P<0.01；△與對(duì)照組治療后比較P<0.01

目前治療惡性腹腔積液以局部治療及全身治療為主[2，6，11-13]。腹腔穿刺引流術(shù)是最常用的局部治療腹腔積液的方法，優(yōu)點(diǎn)是見(jiàn)效快、相對(duì)簡(jiǎn)單而風(fēng)險(xiǎn)較低，但是單純多次反復(fù)穿刺容易引起出血、感染，放液過(guò)多可導(dǎo)致低血容量休克、低蛋白血癥及全身惡液質(zhì)。腹腔注射藥物治療則比單純引流腹腔積液更進(jìn)了一步。常用的腹腔灌注藥物有化療藥物如順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇等，生物制劑如貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、白細(xì)胞介素-2等，中醫(yī)藥制劑如華蟾素注射液、苦參注射液、欖香烯注射液等。以及上述藥物的聯(lián)合使用。局部治療還有傳統(tǒng)中藥外敷、針灸、艾灸等?？傊植恐委熢诟纳聘骨环e液方面療效比較明確，聯(lián)合治療效果較單用療效提高，但不良反應(yīng)方面有待研究。化療藥物主要是不良反應(yīng)較大，作用有限，生物制劑、中藥制劑及外用藥物作用相對(duì)溫和，但療效不持久。另外局部物理療法如射頻消融、腹腔熱灌注由于成本較大，患者耐受性等原因，應(yīng)用較局限。全身治療包括上述的化療、生物制劑、中藥制劑及中藥湯藥的使用，或者是幾種藥物的聯(lián)合使用。但全身的療效作用較慢，作用有限。所以全身聯(lián)合局部、中西醫(yī)結(jié)合治療是惡性腹腔積液治療的趨勢(shì)。中醫(yī)內(nèi)服的優(yōu)勢(shì)在于緩慢提高機(jī)體免疫力，提高抗腫瘤效率。生物制劑療效明確，不良反應(yīng)較低，在局部治療方面更有優(yōu)勢(shì)。

清代醫(yī)家黃元御在《四圣心源》中提出了“一氣周流”理論，該理論認(rèn)為：人體脾胃之氣升降斡旋，帶動(dòng)肝、心、肺、腎之氣左升右降，形成一個(gè)完整的如環(huán)無(wú)端的循環(huán)周流圈，人體周流之氣升不上去或降不下來(lái)就會(huì)發(fā)病。并據(jù)此提出“臌脹”的發(fā)病根源：“總因土濕而陽(yáng)敗，濕土不運(yùn)，則金木郁而升降窒故也”[5]?？梢?jiàn)黃元御認(rèn)為臌脹的形成是因?yàn)槠⑽干凳С＃M(jìn)而導(dǎo)致肝肺升降異常，水液代謝紊亂所致。課題組前期臨床研究表明[6，14-15]，升降湯對(duì)肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝炎患者有較好的治療效果及可能通過(guò)降低血清TNF-α及IL-6表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明升清降濁湯能明顯改善原發(fā)性肝癌患者腹腔積液及臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。其中升清湯以黨參、白術(shù)健脾益氣，半夏、陳皮和胃降氣，柴胡、當(dāng)歸、丹皮疏肝理血，附子、肉桂補(bǔ)腎助肝氣生發(fā)，使肝氣從左生發(fā)，于每天清晨陽(yáng)氣生發(fā)時(shí)服用以助肝脾之升。降濁湯以黨參、白術(shù)健脾益氣，半夏、陳皮和胃降氣，百合、五味子、麥冬潤(rùn)肺降氣，枸杞子、山萸肉補(bǔ)腎納氣助肺降，于每晚6時(shí)陽(yáng)氣下降時(shí)服用以助肺胃之降。使土氣健運(yùn)，金木升降有序，病祛也。酌情加入茯苓皮、冬瓜皮、龍葵又有利水消腫之功。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研發(fā)的新型內(nèi)皮抑制素，起初在非小細(xì)胞肺癌中聯(lián)合化療取得成功，并被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)寫(xiě)入非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南中國(guó)版[16]。近年來(lái)已有多位學(xué)者進(jìn)行了重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腹腔積液的臨床和實(shí)驗(yàn)研究[17-20]，證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑制素可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)釋放來(lái)減少腫瘤血管生成，減少腫瘤細(xì)胞生成，降低腹膜通透性，對(duì)惡性胸腹腔積液有不錯(cuò)的療效。

本研究通過(guò)升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性腹腔積液發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床療效高于對(duì)照組，總有效率85.71%。在中醫(yī)癥狀積分方面，觀察組在神疲乏力、納少便溏、腹痛腹脹及小便難少方面都優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示升清降濁湯通過(guò)健脾益氣和胃恢復(fù)患者脾胃升降之機(jī)而神清氣足、納少便溏好轉(zhuǎn)，條暢疏肝降肺之機(jī)使腹脹痛及小便難好轉(zhuǎn)。觀察組治療后的KPS評(píng)分較對(duì)照組升高明顯(P<0.05)，也印證了中醫(yī)藥在改善患者癥狀方面優(yōu)于單純西藥組。CEA是一個(gè)廣譜的腫瘤標(biāo)志物，存在于多種惡性腫瘤中。研究表明[21-23]，惡性腹腔積液患者腹腔積液中廣泛存在CEA水平的過(guò)表達(dá)，CEA表達(dá)水平與惡性腹腔積液程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前腹腔積液中CEA都有不同程度的過(guò)表達(dá)，而治療后兩組患者CEA都有不同程度的降低(P<0.01)，而升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療后的CEA降幅明顯優(yōu)于重組人血管內(nèi)皮抑制素單獨(dú)治療(P<0.01)，提示觀察組抗癌效果優(yōu)于對(duì)照組，這與觀察組治療后的腹腔積液減輕程度相一致。

T淋巴細(xì)胞在改善腫瘤微環(huán)境，提高機(jī)體抗腫瘤方面發(fā)揮重要作用。其中CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志，CD4+是輔助性T淋巴細(xì)胞，其主要功能是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用和增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。CD8+是抑制/殺傷性T淋巴細(xì)胞，主要功能是特異性直接殺傷靶細(xì)胞。機(jī)體維持正常的免疫功能狀態(tài)有賴(lài)于T淋巴細(xì)胞亞群維持一定的比例，尤其是CD4+/CD8+比值相對(duì)穩(wěn)定。該值降低是機(jī)體免疫功能下降的重要標(biāo)志。本研究顯示對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較無(wú)顯著變化(P>0.05)，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+明顯高于治療前(P<0.01)；而觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。提示觀察組可以提高腹腔積液患者免疫力，這與觀察組患者中醫(yī)癥狀改善及KPS評(píng)分升高相一致。而觀察組的腹腔積液量減輕、CEA降低與免疫細(xì)胞水平升高呈負(fù)相關(guān)，提示加入升清降濁湯的觀察組可能通過(guò)改善免疫微環(huán)境，提高機(jī)體抗腫瘤作用的發(fā)揮。

另外，根據(jù)《素問(wèn)·至真要大論》“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”、“水液渾濁，皆屬于熱”，把淡黃色腹腔積液辨證為寒證，渾濁或血性腹腔積液辨證為熱證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組有效患者中寒性腹腔積液有28例，對(duì)照組有效患者中寒性腹腔積液有20例，分別占有效率的78%和80%。兩組無(wú)效的患者中辨證為熱性腹腔積液的分別為4例和10例，分別占無(wú)效患者的67%和67%。通過(guò)以方測(cè)證及重組人血管內(nèi)皮抑制素的皮疹、血壓高等不良反應(yīng)，考慮升清降濁湯及重組人血管內(nèi)皮抑制素中醫(yī)辨證性質(zhì)屬熱，屬于熱藥，可能對(duì)寒性惡性腹腔積液效果更好。但由于樣本量較少，還有待進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素能降低惡性腹腔積液量，提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)患者的精神、體力、飲食、二便及腹脹腹痛等癥狀方面都有不同程度的改善作用，其作用機(jī)制可能通過(guò)提高患者免疫力，改善腫瘤微環(huán)境而使機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素的藥性及是否對(duì)寒性腹腔積液療效更好有待后續(xù)臨床分型研究。