周露， 張書旭， 彭瑩瑩， 王琳婧， 李慧君， 張國前， 王銳濠， 雷懷宇

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心(廣東廣州 510095)

鼻咽癌是我國南方比較高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤，大部分的鼻咽癌屬于低分化癌，對放療比較敏感。此外，頭頸部器官的移動較小，容易固定，使精確放療更加可行。因此，調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)已成為鼻咽癌的主要放療方式，它能夠在保證鼻咽癌患者局部控制率的條件下降低周圍正常組織的受量，控制腫瘤的復(fù)發(fā)，改善患者生活質(zhì)量。然而，在患者的整個放療過程中，由于腫瘤退縮、患者體重減輕、照射范圍形態(tài)變化等因素容易導(dǎo)致靶區(qū)和危及器官的體積和位置發(fā)生明顯的變化，從而造成靶區(qū)漏照或使正常組織進入高劑量區(qū)，因此，在放療過程中，有必要在適當(dāng)?shù)臅r機修改放療計劃[1-4]。相關(guān)研究提出放療過程中靶區(qū)和左、右側(cè)腮腺的體積縮小程度與其初始體積有明顯的相關(guān)性[5-7]。由于局部晚期鼻咽癌患者的腫瘤靶區(qū)的初始體積相對于早中期患者較大，器官解剖結(jié)構(gòu)的變化程度可能會增大，修改計劃的時機可能會有所差別。因此，本研究將30例實施IMRT治療的鼻咽癌患者分為早中期組和局部晚期組。利用西門子CTVision系統(tǒng)獲得的分次治療的圖像來跟蹤整個治療過程中靶區(qū)和危及器官的體積和位置變化情況，并根據(jù)體積變化情況適時修改放療計劃。本研究利用變形圖像配準(zhǔn)技術(shù)得到修改計劃后的累積劑量分布，并與按原始計劃執(zhí)行的劑量分布進行比較，從而客觀評價計劃修改的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 取2016年5月至2017年5月，本院收治的30例病理確診為鼻咽癌，無遠處轉(zhuǎn)移的患者。其中，男16例，女14例,年齡28～76歲，中位年齡48歲，所有患者鼻咽及上頸部均行IMRT照射。按照福州分期標(biāo)準(zhǔn)對患者進行分期并選擇Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ期分別為5、10、9和6例[8]。根據(jù)分期將患者分為兩組，其中Ⅰ、Ⅱ期為早中期組，Ⅲ、Ⅳa期為局部晚期組。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會討論批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 體位固定及CT 掃描 全部患者在平板床上采取仰臥位，熱塑面罩固定，采用CTVision系統(tǒng)24排82 cm大孔徑CT進行掃描，掃描參數(shù)為層厚3 mm，層間距3 mm，矩陣512×512，掃描范圍從頭頂至鎖骨下緣下3 cm。將掃描得到的初始定位CT命名為CT1，每位患者在同一體位下于每周治療前重新掃描一次CT，即患者第6、11、16、21、26次治療前掃描圖像，獲得CT2、CT3、CT4、CT5、CT6，掃描參數(shù)與定位CT掃描一致。將獲得的CT圖像傳入瑞典RaySearch公司生產(chǎn)的Raystation系統(tǒng)，由同一放療醫(yī)師手動勾畫靶區(qū)。整個治療過程和CT掃描都經(jīng)患者同意，簽署知情同意書。

1.3 靶區(qū)勾畫與計劃設(shè)計 由放療醫(yī)生根據(jù)ICRU第50、62號報告原則及RTOGO225治療規(guī)范勾畫靶區(qū)和危及器官，CTVnx為影像學(xué)及臨床檢查可見的原發(fā)腫瘤區(qū)和咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，GTVnd為頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，CTV1為鼻咽腫瘤極易侵犯的結(jié)構(gòu)和高危淋巴引流區(qū)，CTV2為頸部預(yù)防照射區(qū)。正常組織勾畫包括腮腺(左腮腺和右腮腺)、脊髓、腦干、視交叉、視神經(jīng)、眼球、晶體、垂體、下頜骨、顳頜關(guān)節(jié)和口腔。所有調(diào)強計劃均在Raystation version 4.5 (RaySearch Laboratories AB, Stockholm, Sweden)計劃系統(tǒng)中進行，給予處方劑量GTVnx為70 Gy,GTVnd為68 Gy,CTV1為66 Gy,CTV2為56 Gy。每周治療五次，共32次。危及器官劑量限制條件為腦干≤54 Gy,脊髓≤45 Gy,50%腮腺體積劑量≤30 Gy,晶狀體≤8 Gy等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件行配對樣本t檢驗。P<0.005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早中期鼻咽癌患者靶區(qū)和腮腺體積變化 由于早中期鼻咽癌患者病例中存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的樣本量較少，而且體積相對較小，因此對于早中期組只考慮靶區(qū)GTVnx和腮腺的體積變化。在整個放療過程中對患者進行6次CT掃描獲得的圖像中GTVnx和腮腺的體積變化如表1所示。兩次掃描期間的體積變化率如圖1所示，圖中橫坐標(biāo)CT1-2、CT2-3、CT3-4、CT4-5、CT5-6分別表示第1和6次、第6和11次、第11和16次、第16和21次、第21和26次治療之間的時間間隔，縱坐標(biāo)則分別表示靶區(qū)GTVnx、左腮腺和右腮腺的體積變化率。由表1和圖1可知，隨著放射治療的進行，靶區(qū)以及腮腺的體積發(fā)生了不同程度的縮小(在CT1-2、CT2-3、CT3-4、CT4-5、CT5-6之間，GTVnx體積變化率分別為5.9%、8.6%、9.6%、8.1%、6.8%，左腮腺的體積變化率分別為4.2%、6.8%、7.6%、5.8%、5.1%，右腮腺的體積變化率分別為5.8%、6.4%、8.2%、6.7%、6.0%。)，在CT3-4之間體積變化率最大，GTVnx、左腮腺和右腮腺的體積變化率分別達到了9.6%、7.6%和8.2%，說明在第11次到第16次治療過程中體積變化最快，因此建議在第16次治療前修改放療計劃。

表1早中期組靶區(qū)和腮腺體積變化

部位CT1CT2CT3CT4CT5CT6GTVnx20.1±7.418.9±6.817.1±5.915.6±5.714.4±5.813.5±5.6左腮腺28.9±8.627.5±7.525.6±6.923.6±6.322.3±6.221.2±6.3右腮腺30.3±8.928.5±8.326.8±8.324.7±7.923.1±7.621.8±7.4

圖1 早中期組靶區(qū)和腮腺體積變化率

2.2 局部晚期鼻咽癌患者靶區(qū)和腮腺體積變化 對于局部晚期的鼻咽癌患者，整個放療過程中靶區(qū)GTVnx、GTVnd和腮腺的體積變化如表2所示, 兩次掃描期間的體積變化率如圖2所示(在CT1-2、CT2-3、CT3-4、CT4-5、CT5-6之間，GTVnx的體積變化率分別為7.1%、11.7%、8.8%、11.7%、8.2%， GTVnd的體積變化率分別為16.3%、19.7%、16.3%、21.1%、15.8%，左腮腺的體積變化率分別為8.5%、9.9%、9.2%、10.9%、4.5%，右腮腺的體積變化率分別為8.2%、11.8%、10.9%、7.8%、5.9%。)。由表2和圖2可知，GTVnx、GTVnd和左右腮腺在CT2-3之間體積變化率較大，分別達到了11.7%、19.7%、9.9%、11.8%，因此建議在第11次治療前修改放療計劃。考慮到GTVnx、GTVnd和左腮腺在CT4-5之間體積變化相對較快，達到了11.7%、21.1%和10.9%，因此有必要在第21次治療前再修改一次計劃，從而保證放射治療的精確性。

表2局部晚期組靶區(qū)和腮腺體積變化

部位CT1CT2CT3CT4CT5CT6GTVnx32.3±10.430.0±10.126.5±9.324.2±8.721.6±8.419.9±7.7GTVnd21.3±16.617.4±14.013.8±11.711.2±10.18.6±8.16.9±6.8左腮腺28.9±6.926.4±6.723.8±6.321.7±6.019.2±5.118.3±4.8右腮腺28.1±7.225.8±6.922.9±6.820.4±6.418.7±5.717.6±5.4

圖2 局部晚期組靶區(qū)和腮腺體積變化

2.3 早中期組計劃修改后靶區(qū)和正常組織的劑量變化 根據(jù)上述體積變化結(jié)果，對于早中期組，本研究選擇在第16次治療前修改放療計劃，即在CT4上制定計劃Plan2(CT4)。為了客觀評價修改計劃對劑量分布的影響，本研究利用變形圖像配準(zhǔn)技術(shù)[9-13]。設(shè)定CT4為參考圖像，CT1為浮動圖像，將CT1形變配準(zhǔn)至CT4，利用配準(zhǔn)得到的變形場將初始放療計劃Plan1(CT1)的劑量變形到CT4上。為計劃Plan1(CT4)，表示在治療過程中不修改計劃，按初始計劃執(zhí)行32次的劑量分布。然后將Plan1(CT4)中的15次治療劑量和Plan2(CT4)的17次治療劑量進行疊加得到Plan1+2(CT4)，表示重新修改計劃后的累積劑量分布。對Plan1(CT4)和Plan1+2(CT4)進行比較，如表3所示。

靶區(qū)參數(shù)Plan1+2(CT4)Plan1(CT4)t值P值GTVnxD95(Gy)71.2±0.570.7±0.31.6760.145Dmean(Gy)72.8±0.772.4±0.91.8570.113左腮腺Dmean(Gy)27.4±4.529.6±5.0-3.8130.012D50(Gy)24.4±5.027.5±6.2-3.8930.011V30(cm3)44.5±6.550.6±6.8-4.7080.005右腮腺Dmean(Gy)27.8±3.630.8±5.5-2.7120.042D50(Gy)25.6±4.929.1±7.7-2.6100.048V30(cm3)38.9±8.343.9±8.6-2.8950.034Brain stemDmax(Gy)47.0±11.152.4±6.6-2.0210.099Dmean(Gy)30.3±4.230.7±4.3-2.2450.075Spinal cordDmax(Gy)36.4±2.639.6±1.8-1.7480.141Dmean(Gy)23.4±2.124.9±2.7-2.3340.067

2.4 局部晚期組計劃修改后靶區(qū)和正常組織的劑量變化 對于局部晚期組，本研究選擇在第11次治療前和第21次治療前分別修改放療計劃，即在CT3、CT5上分別制定放療計劃Plan2(CT3)和Plan3(CT5)。同上利用變形圖像配準(zhǔn)技術(shù)。設(shè)定CT5為參考圖像，CT1和CT3分別設(shè)為浮動圖像，將CT1和CT3分別形變配準(zhǔn)至CT5，利用配準(zhǔn)得到的變形場將初始計劃Plan1(CT1)的劑量變形到CT5上，成為計劃Plan1(CT5)，表示在治療過程中不修改計劃，按初始計劃執(zhí)行32次的劑量分布。同時利用變形場將CT3上Plan2(CT3)的劑量變形到CT5上得到計劃Plan2(CT5)。最后將Plan1(CT5)中的10次治療劑量、Plan2(CT5)的10次治療劑量和Plan3(CT5)中的12次治療劑量進行疊加得到Plan1+2+3(CT5)，表示重新修改計劃后的累積劑量分布。對Plan1(CT5)和Plan1+2+3(CT5)進行比較，如表4所示。

3 討論

IMRT是一種先進的高精確放療技術(shù)，患者體位的變化會嚴(yán)重影響治療的準(zhǔn)確度，本研究利用CTVision進行圖像引導(dǎo)放療，可以有效地減少擺位誤差。但是在治療過程中，由于患者體重下降、腫瘤體積縮小、腮腺等正常組織體積和位置變化等原因會影響IMRT的劑量分布，從而降低了治療增益比。因此，有必要在適當(dāng)?shù)臅r機修改放療計劃。國內(nèi)外已有相關(guān)研究對鼻咽癌放療計劃修改的時機進行了探討[14-19]。Barker等[5]發(fā)現(xiàn)GTV體積平均每天縮小0.2 cm3,即平均每天縮小1.8%(0.2%～3.1%)，治療結(jié)束時，GTV中位體積相比于初始體積平均縮小69.5%(10%～92%)，其中心點位置平均偏移3.3 mm(0～17.3 mm)。此外，腮腺體積在放療中也逐漸縮小，平均每天縮小0.19 cm3，至治療結(jié)束時，腮腺體積與初始體積相比平均縮小了28.1%，兩側(cè)腮腺中心位置也向人體正中線移動(平均移動3.1 mm)，此研究認(rèn)為在3～4周后靶區(qū)和正常組織的體積變化比較大，建議此時修改放療計劃。黃劭敏等[18]的研究認(rèn)為在鼻咽癌IMRT前半程重新掃描CT并修改計劃比在治療后半程修改更有意義。張希梅等[19]發(fā)現(xiàn)放療過程中腮腺體積在放療第5周時變化最快,出于對腮腺的保護，建議此時修改放療計劃。但是上述研究沒有考慮到不同分期的鼻咽癌患者，由于原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)初始體積不同，放療過程中，體積的變化速度可能會存在差距，從而導(dǎo)致修改計劃的最佳時機有所差別。本研究將30例鼻咽癌患者分為早中期組和局部晚期組。所有患者于整個治療期間在第1、6、11、16、21、26次治療前分別利用CTVision系統(tǒng)掃描圖像，并由同一臨床放療醫(yī)生勾畫靶區(qū)和正常組織。通過對6次掃描的CT圖像進行比較分析，發(fā)現(xiàn)對于早中期組，靶區(qū)和腮腺的體積第11次到第16次治療過程中縮小的最快，GTVnx、左腮腺和右腮腺的體積變化率分別達到了13.1%、7.6%和8.2%，因此建議在第16次治療前修改放療計劃。而對于局部晚期組，靶區(qū)和腮腺的體積在第6到第11次以及第16到21次治療中縮小的相對較快，因此建議在第11次治療前和第21次治療前分別修改一次計劃，從而保證放射治療的精確性。為了進一步探討修改計劃對總體劑量分布的影響，本研究利用變形圖像配準(zhǔn)技術(shù)，將原始放療計劃與修改后的放療計劃進行變形與疊加，得到患者的實際受照劑量，并與按原始計劃執(zhí)行的劑量分布進行比較，對于早中期組，若在第16次治療前修改放療計劃, 左右腮腺的Dmean、D50、V30分別降低了7.2%、10.8%、12.1%(P<0.005)和8.8%、10.6%、11.0%(P<0.005)。對于局部晚期組，若在第11次治療前和第21次治療前分別修改計劃，修改后的累積劑量中GTVnd的Dmean和D95明顯增加,同時左右腮腺的Dmean、D50、V30分別降低了12.1%、19.5%、14.7%和12.7%、17.8%、16.8%(P<0.005)。雖然在早中期和局部晚期組中，GTVnx的體積都出現(xiàn)了明顯退縮，但是原始計劃仍然能夠完全包圍靶區(qū)，所以GTVnx所受劑量變化并不明顯，無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上所述，對于鼻咽癌患者，在治療過程中及時修改放療計劃能有效地提高靶區(qū)劑量，同時盡量降低正常組織的受照劑量。

靶區(qū)參數(shù)Plan1+2+3(CT5)Plan1(CT5) t值P值GTVnxD95(Gy)71.4±0.471.0±0.6 2.3190.081Dmean(Gy)72.7±0.572.4±0.81.2730.272GTVndD95(Gy)69.4±0.668.8±0.52.9680.031Dmean(Gy)70.6±0.270.2±0.32.6330.046左腮腺Dmean(Gy)33.2±3.938.5±8.3-2.7170.042D50(Gy)28.7±4.6 37.4±12.1-2.6410.046V30(cm3)46.6±9.0 55.8±15.4-3.2460.023右腮腺Dmean(Gy)33.7±2.638.7±2.2-6.6470.001D50(Gy)29.4±3.236.0±4.1-4.9220.004V30(cm3)49.0±6.159.2±8.3-5.1730.004Brain stemDmax(Gy)51.9±2.757.1±2.7-5.9630.002Dmean(Gy)29.1±2.431.9±2.5-3.5380.017Spinal cordDmax(Gy)36.2±3.038.9±3.1-5.6010.005Dmean(Gy)23.5±4.325.1±3.8-3.9450.017