高恒 李勝澤

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESS）是一組源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病罕見(jiàn)，占子宮肉瘤的10%，僅占子宮惡性腫瘤的0.2%[1]。最新的世界衛(wèi)生組織（WHO）女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將ESS分為低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（LG-ESS）、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（HG-ESS）與未分化子宮肉瘤（UUS）3 種亞型[2]。ESS 較其他類型子宮惡性腫瘤缺乏特征性的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，術(shù)前診斷困難，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。本研究回顧性分析我院49 例ESS 患者的臨床資料及隨訪情況，了解各亞型ESS 的臨床特點(diǎn)、治療、預(yù)后，并探討影響預(yù)后的因素，以期為早期診斷及合理治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2010年10月～2019年7月我院收治且術(shù)后病理確診為ESS 的患者49 例，其中LG-ESS 35 例（71.4%），HG-ESS 8 例（16.3%），UUS 6 例（12.2%）。年齡24～69 歲，中位年齡46 歲，平均（46.71±9.49）歲。因≤45 歲的部分患者有生育要求及保留卵巢愿望，再結(jié)合本研究的患者中位年齡及平均年齡，故將患者年齡分為≤45 歲及＞45 歲兩組，其中≤45 歲者23 例（46.9%），＞45 歲者26 例（53.1%）。根據(jù)FIGO2009年子宮肉瘤分期，Ⅰ期36例（73.5%），Ⅱ期3 例（6.1%），Ⅲ期7 例（14.3%），Ⅳ期3 例（6.1%）。應(yīng)用SPSS 繪制粒淋比值-生存狀態(tài)的ROC 曲線，結(jié)合約登指數(shù)，計(jì)算得出粒淋比值預(yù)測(cè)生存狀態(tài)的最佳界值為1.995，故按粒淋比分為≤2 及＞2 兩組，其中≤2 者28 例（57.1%），＞2者21 例（42.9%）。

1.2 隨訪對(duì)所有ESS 患者進(jìn)行電話隨訪、門(mén)診隨訪，隨訪日期截至2019年8月1日或患者死亡日期。隨訪項(xiàng)目包括患者生存狀態(tài)及生存質(zhì)量、術(shù)后輔助治療方案、門(mén)診復(fù)查情況、有無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等。

1.3 診斷本研究中術(shù)前正確診斷者6 例，確診率12.2%，通過(guò)診刮病理診斷者4 例，宮腔鏡活檢病理診斷者1 例，腹腔穿刺活檢病理診斷者1 例，其中LG-ESS 3 例（50.0%），HG-ESS 2 例（33.3%），UUS 1例（16.7%）。

1.4 治療

1.4.1 手術(shù)治療 本研究49 例ESS 患者均施行手術(shù)治療，手術(shù)方式主要為經(jīng)腹/腹腔鏡下全子宮+雙附件切除術(shù)（TAH+BSO）。35 例LG-ESS 患者中，5 例行TAH+BSO+腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，6 例行TAH+BSO，6 例行子宮肌瘤剔除術(shù)后追加TAH +BSO±腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，2 例行TAH 后追加BSO，4 例行TAH+BSO+盆腹腔種植灶切除±腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，4 例行TAH+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)后追加雙卵巢切除術(shù)，7 例行TAH 后拒絕追加手術(shù)，1 例行子宮肌瘤剔除術(shù)后拒絕追加手術(shù)。8 例HG-ESS 患者中，2 例行TAH+BSO+腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，3 例行TAH+BSO+盆腹腔種植灶切除術(shù)，3例行TAH+BSO。6 例UUS 中，2 例行TAH+BSO±盆腹腔種植灶切除+腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，2 例行TAH+BSO±盆腹腔種植灶切除術(shù)，2 例行TAH+ BSO。行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)者共14 例，其中LGESS 10 例，HG-ESS 2 例，UUS 2 例，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者共2 例，HG-ESS 與UUS 各1 例。

1.4.2 術(shù)后輔助治療 本研究有25 例患者術(shù)后輔以化療，化療方案主要為表柔比星+多西他賽/吉西他濱、異環(huán)磷酰胺+表柔比星±鉑類。LG-ESS 患者術(shù)后病理行ER、PR 檢測(cè)者僅8 例，但均為陽(yáng)性，其中5 例患者術(shù)后接受孕激素治療，皆為L(zhǎng)G-ESS。2 例患者進(jìn)行放療，皆為HG-ESS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分率表示，各亞型ESS 臨床特點(diǎn)組間比較采用Fisher 檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，預(yù)后單因素分析采用Kaplan-Meier 法中的Log-rank 對(duì)數(shù)等級(jí)檢驗(yàn)，預(yù)后多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的方法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各種亞型的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的臨床特點(diǎn)3種亞型患者LG-ESS、HG-ESS、UUS 的平均年齡分別為（43.91±8.02）歲、（51.13±9.96）歲、（57.17± 8.45）歲，3 種亞型間相比有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。3 種亞型ESS 的具體臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.2 隨訪結(jié)果49 例患者全部進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間3～105 個(gè)月。35 例LG-ESS 患者隨訪時(shí)間為3～105個(gè)月，中位生存時(shí)間為48 個(gè)月，平均生存時(shí)間為（46.94±29.66）個(gè)月，截至隨訪日期死亡5 例；8 例HG-ESS 患者隨訪時(shí)間為7～33 個(gè)月，中位生存時(shí)間為17 個(gè)月，平均生存時(shí)間為（18±9.77）個(gè)月，截至隨訪日期死亡5 例。6 例UUS 隨訪時(shí)間為4～22個(gè)月，中位生存時(shí)間為8 個(gè)月，平均生存時(shí)間為（11.67±6.62）個(gè)月，截至隨訪日期死亡6 例。

49 例ESS 中術(shù)后復(fù)發(fā)者共12 例 （24.5%） ，其中LG-ESS 6 例，HG-ESS 4 例，UUS 2 例，復(fù)發(fā)時(shí)間1～84 個(gè)月，平均（19.88±26.88）個(gè)月。其中8 例復(fù)發(fā)于盆腹腔，1 例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3 例出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，均已死亡。

2.3 各種亞型影響ESS 預(yù)后的單因素分析采用Kaplan-Meier 法中的Log-rank 對(duì)數(shù)等級(jí)檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析顯示患者年齡、術(shù)前粒淋比值、臨床分期、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及切緣性質(zhì)是影響ESS預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表1 3 種亞型的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的臨床特點(diǎn)（例）

表2 不同臨床特征對(duì)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者生存時(shí)間 的影響

2.4 各種亞型影響ESS 預(yù)后的多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的方法將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示組織學(xué)類型、術(shù)前粒淋比、臨床分期及切緣性質(zhì)是影響ESS 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤生存時(shí)間的Cox 回歸分析

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)不同亞型ESS 發(fā)病年齡有差異，文獻(xiàn)報(bào)道[2]LG-ESS 的高發(fā)年齡為40～55 歲，HG-ESS的高發(fā)年齡為28～67 歲（平均50 歲），UUS 的發(fā)病年齡平均為60 歲。超過(guò)半數(shù)的LG-ESS 發(fā)生于育齡期，HG-ESS 多發(fā)生于圍絕經(jīng)期，而UUS 多發(fā)生于絕經(jīng)后。本研究LG-ESS，HG-ESS，UUS 發(fā)病的平均年齡分別為（43.91±8.02）歲，（51.13±9.96）歲，（57.17±8.45）歲，3 種亞型間相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），同時(shí)3 種亞型的絕經(jīng)狀態(tài)也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道一致。ESS 無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，本研究主要有異常陰道流血，自覺(jué)腹部包塊，盆腔疼痛、異常陰道流液及壓迫轉(zhuǎn)移癥狀，與Nathenson 等[3]的報(bào)道基本一致。值得臨床醫(yī)生注意的是LG-ESS 患者多處于育齡期，不少患者表現(xiàn)為痛經(jīng)，另外LG-ESS 惰性生長(zhǎng)，約有25%的早期患者無(wú)明顯癥狀，而HG-ESS、UUS 患者腫瘤進(jìn)展迅速，可表現(xiàn)為局部壓迫、子宮外轉(zhuǎn)移癥狀[2]。

3.2 術(shù)前診斷ESS 無(wú)特異性的術(shù)前診斷方法，主要為診斷性刮宮、宮腔鏡活檢等。Cho 等[4]的研究表明粒淋比（NLR）對(duì)子宮肉瘤的診斷有參考價(jià)值，本研究術(shù)前NLR＞2 的患者21 例，3 種亞型間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.029），因此術(shù)前NLR 對(duì)診斷不同亞型的ESS 可能有一定的參考價(jià)值。本研究術(shù)前診斷為ESS 者僅6 例，主要為異常陰道流血行診刮術(shù)術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究表明血清乳酸脫氫酶（LDH）聯(lián)合磁共振成像（MRI）診斷子宮肉瘤的準(zhǔn)確率可達(dá)100%[5]，而本研究術(shù)前診斷率低的原因考慮為未明確患者的血清學(xué)及影像學(xué)改變，多初步診斷為“子宮肌瘤”或“盆腔占位”，從而降低了診刮、宮腔鏡活檢率。另外彩超作為婦科最基本的影像學(xué)檢查手段，在ESS 的診斷上亦有優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)HG-ESS，多表現(xiàn)為腫瘤及其周邊血流豐富，血管形態(tài)各異，為“鑲嵌樣”血流[6]。因此適當(dāng)?shù)难鍖W(xué)聯(lián)合影像學(xué)檢查及活檢病理能提高一定的術(shù)前診斷率。

3.3 治療ESS 的治療以手術(shù)為主，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為T(mén)AH+BSO，有選擇地行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，出現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移的晚期患者可行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后輔以放療、化療、激素治療為主，另有生物治療、免疫治療等。

關(guān)于LG-ESS 手術(shù)方式的選擇，有研究表明LG-ESS 多呈激素依賴性，保留卵巢會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]，但是也有研究表明保留卵巢并不影響總生存率[8]，因此關(guān)于LG-ESS 保留卵巢的安全性，目前尚無(wú)確切證據(jù)[9]，另有報(bào)道LG-ESS 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極低，認(rèn)為常規(guī)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)并無(wú)必 要[10]。本研究LG-ESS 中8 例患者保留卵巢，其復(fù)發(fā)率及總生存率均與切除卵巢者無(wú)異，究其原因可能為樣本量少、隨訪年限不足，另外LG-ESS 清掃淋巴結(jié)者10 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者0 例，因此對(duì)于LGESS 不主張常規(guī)清掃淋巴結(jié)，而應(yīng)根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查、前哨淋巴結(jié)示蹤等有選擇的清掃，以減少術(shù)后并發(fā)癥。LG-ESS 的術(shù)后輔助治療取決于疾病分期，同時(shí)切緣性質(zhì)也是影響預(yù)后的主要因素，對(duì)于Ⅰ期切緣陰性的患者，可隨訪觀察，LG-ESS 多呈激素依賴性，分別約70%和95%表達(dá)ER 和PR，故激素治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使Ⅱ～Ⅳ期患者受益，而放化療并不改善預(yù)后[7，11]。本研究LG-ESS 患者術(shù)后病理行ER、PR 檢測(cè)為陽(yáng)性者中行激素治療者僅5 例，樣本量過(guò)少，無(wú)法分析激素治療與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后的相關(guān)性。故LG-ESS 的治療方案推薦為T(mén)AH+BSO，選擇性清掃腹膜后淋巴結(jié)，根據(jù)ER、PR表達(dá)情況輔以激素治療，而術(shù)后常規(guī)放、化療并不推薦。

HG-ESS 和UUS 因轉(zhuǎn)移早、期別晚，多需行腹膜后淋巴結(jié)清掃及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后聯(lián)合放、化療等可能會(huì)延長(zhǎng)患者生存期，但通常對(duì)激素治療不敏感，因其缺少ER/PR 表達(dá)[12，13]。本研究HGESS 的8 例患者均接受手術(shù)，術(shù)后化療6 例，術(shù)后放療2 例，UUS 的6 例患者均接受手術(shù)，其中3 例行姑息性減瘤術(shù)，術(shù)后化療4 例，放療0 例，均因樣本量過(guò)少，無(wú)法評(píng)估化療、放療對(duì)HG-ESS、UUS 預(yù)后的影響。因此HG-ESS、UUS 的治療方案推薦為手術(shù)+放、化療等的綜合性治療。

3.4 預(yù)后LG-ESS 進(jìn)展慢，預(yù)后佳，大多數(shù)患者初診時(shí)為Ⅰ期，術(shù)后復(fù)發(fā)約占1/3，因腫瘤惰性生長(zhǎng)，故常表現(xiàn)為晚期復(fù)發(fā)，Ⅰ期患者甚至在術(shù)后10～20年復(fù)發(fā)，多復(fù)發(fā)于盆腹腔。腫瘤分期是影響預(yù)后的重要因素，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率大于90%，而Ⅲ期、Ⅳ期腫瘤的5年生存率下降為40%～50%[2，14]。本研究LG-ESS 中Ⅰ期患者占比為82.9%（29/35），至今死亡1 例，生存時(shí)間為104 個(gè)月，預(yù)后良好；術(shù)后復(fù)發(fā)6 例，均表現(xiàn)為盆腹腔復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間最長(zhǎng)84 個(gè)月，但因部分患者隨訪年限不足，故無(wú)法統(tǒng)計(jì)5年生存率。

HG-ESS 初診時(shí)多為晚期，具有易復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)早的特點(diǎn)，復(fù)發(fā)時(shí)間常＜1年，預(yù)后差，患者通常死于該病，整體中位生存時(shí)間11～23 個(gè)月[2，15]，本研究HG-ESS 的預(yù)后情況與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，具體為初診時(shí)Ⅲ/Ⅳ期患者占37.5%（3/8），術(shù)后復(fù)發(fā)4 例，復(fù)發(fā)率50.0%，復(fù)發(fā)時(shí)間平均為3.75 個(gè)月，中位生存時(shí)間為17 個(gè)月。8 例HG-ESS 隨訪至今死亡5例，死亡率達(dá)62.5%。

UUS 預(yù)后極差，大多數(shù)患者生存期少于2年[3]，多數(shù)患者初診時(shí)已為晚期，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的主要原因。本研究UUS 中初診時(shí)Ⅲ/Ⅳ期患者占50%（3/6），術(shù)后復(fù)發(fā)2 例，其余4 例初診時(shí)已出現(xiàn)盆腹腔種植或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)時(shí)間平均為1.5 個(gè)月，中位生存時(shí)間為11 個(gè)月。6 例UUS 隨訪至今死亡6 例，死亡率高達(dá)100%。

本研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響不大，考慮為本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例較少（僅2 例）有關(guān)，值得注意的是有關(guān)術(shù)前粒淋比值對(duì)ESS 預(yù)后影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少，且本研究樣本量有限，因此兩者間的確切相關(guān)性還應(yīng)進(jìn)行大樣本的研究。

本研究中，LG-ESS 的發(fā)病率最高，其次為HG-ESS、UUS。UUS 的發(fā)病年齡最大，其次為HGESS、LG-USS，且三者間存在顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ESS 常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為異常陰道流血、自覺(jué)腹部包塊、盆腔疼痛等，部分患者表現(xiàn)為痛經(jīng)，無(wú)癥狀，壓迫轉(zhuǎn)移癥狀。血清學(xué)、影像學(xué)檢查聯(lián)合病理活檢可提高術(shù)前診斷率。ESS 標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為T(mén)AH+BSO，有指征的清掃腹膜后淋巴結(jié)，是否保留卵巢仍存在爭(zhēng)議，術(shù)后輔助治療主要為放療、化療及激素治療。單因素分析結(jié)果示：患者年齡、術(shù)前粒淋比值、臨床分期、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及切緣性質(zhì)是影響ESS 預(yù)后的危險(xiǎn)因素；多因素分析結(jié)果示：組織學(xué)類型、術(shù)前粒淋比值、臨床分期及切緣性質(zhì)是影響ESS 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。