吳金枝 鄭桂安 賴鵬斌 謝良孝 查小云

2型糖尿病患者盡管經(jīng)過(guò)積極的治療與管理，其心血管并發(fā)癥仍然高發(fā)[1]。因此，如何早期識(shí)別糖尿病患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。心臟脂肪組織包括心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）和心包脂肪組織（pericardial adipose tissue，PAT），而EAT 和PAT 兩者相加稱(chēng)為總心臟脂肪組織（total cardiac adipose tissue，CAT）。研究表明，心臟脂肪組織與心肌、冠狀動(dòng)脈的關(guān)系密切，可以作為預(yù)測(cè)普通人群和穩(wěn)定型心絞痛患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)志物[2，3]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的心臟脂肪組織更多[4]。然而，在2型糖尿病患者中，心臟脂肪組織與心血管事件的臨床相關(guān)性國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道。本研究應(yīng)用超聲心動(dòng)圖對(duì)心臟脂肪組織進(jìn)行測(cè)量，探討心臟脂肪組織對(duì)2型糖尿病患者心血管事件和死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，連續(xù)性入選2010年4月～2014年1月在我院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲；②符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量差無(wú)法進(jìn)行分析；②患者失訪、不同意或中途退出研究。共有2 964 例2型糖尿病患者被邀請(qǐng)參加，其中1 080 例同意加入研究。在納入患者時(shí)，記錄患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）、當(dāng)前用藥情況、冠狀動(dòng)脈性心臟病史（包括心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、充血性心力衰竭和心房顫動(dòng)）和相關(guān)心血管疾病危險(xiǎn)因素（腦卒中、高血壓、外周動(dòng)脈疾病、冠心病家族史和吸煙狀況），并檢測(cè)患者相關(guān)血生化指標(biāo)，包括膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯、糖化血紅蛋白（HbA1c）和白蛋白尿。該研究方案獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 心臟脂肪組織的超聲測(cè)量采用美國(guó)GE 公司Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀，M5SC-D 探頭，頻率為1.5～4.6MHz。超聲心動(dòng)圖測(cè)量數(shù)據(jù)取3 個(gè)心動(dòng)周期的平均值。取垂直于主動(dòng)脈瓣環(huán)的胸骨旁長(zhǎng)軸切面，收縮末期右心室游離壁前方的無(wú)回聲區(qū)至心外膜之間的距離為EAT 厚度[6]。EAT 前方低回聲區(qū)至外層心包之間的距離為PAT 厚度[6]。將EAT 厚度和PAT 厚度兩者相加即CAT 厚度。以上檢查分別由兩位超聲科醫(yī)師采用盲法測(cè)量，防止測(cè)量結(jié)果偏倚。

1.3 隨訪對(duì)所有入選患者進(jìn)行門(mén)診或電話隨訪，每半年隨訪一次，隨訪時(shí)間為5年，隨訪復(fù)合終點(diǎn)包括全因死亡和非致命性心血管事件（包括冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心肌梗死、因心力衰竭而住院和腦卒中）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 21.0 和SAS 9.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性變量用±s表示，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類(lèi)變量用例（n）和百分比（%）表示。連續(xù)性變量組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，分類(lèi)變量比較采用卡方檢驗(yàn)。將EAT、PAT 和CAT 數(shù)據(jù)同時(shí)作為連續(xù)性變量和二分類(lèi)變量（通過(guò)中位心臟脂肪組織水平分類(lèi)）進(jìn)行分析。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析每毫米心臟脂肪組織增量所對(duì)應(yīng)的隨訪復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。Cox 回歸模型1 為未經(jīng)校正，模型2 根據(jù)年齡和性別進(jìn)行校正，模型3 根據(jù)傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素（包括年齡、性別、收縮壓、LDL-C、BMI、吸煙、糖尿病病程和HbA1c）進(jìn)行校正。將心臟脂肪組織的平方作為協(xié)變量添加到模型中進(jìn)行非線性檢測(cè)。用C-統(tǒng)計(jì)（C-statistics）和凈重新分類(lèi)指數(shù)（Net Reclassification Index，NRI）檢測(cè)EAT、PAT 和CAT 的附加預(yù)測(cè)值[7]。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征至隨訪結(jié)束共15 例患者中途退出研究，12 例患者失訪，23 例患者因超聲圖像質(zhì)量差無(wú)法進(jìn)行圖像分析，最終納入1 030 例患者。非致死性心血管事件和全因死亡復(fù)合終點(diǎn)的中位隨訪時(shí)間為4.7年。本研究患者平均年齡（59.5±8.3）歲，638 例（61.94%）為男性，216 例（20.97%）經(jīng)歷了復(fù)合終點(diǎn)。吸煙151 例（14.66%），糖尿病病程11（6，17）年，缺血性心臟病192 例（18.64%），收縮壓（138 ±17）mmHg，總膽固醇4.1（3.5，4.8）mmol/L，低密度脂蛋白2.0（1.2，2 .8）mmol/L，高密度脂蛋白0.8（0.6，1.2）mmol/L，甘油三酯1.8（1.2，2.5）mmol/L，糖化血紅蛋白7.2（6.5，8.2）%，血肌酐89 （66，128）μmol/L， CAT（11.9±3.6）mm，EAT（5.0±1.8）mm，PAT（6.9±2.8）mm。

2.2 EAT 與復(fù)合終點(diǎn)的相關(guān)性當(dāng)EAT 作為連續(xù)性變量時(shí)，EAT 與模型1 的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率呈相關(guān)趨勢(shì)（HR=1.06，95%CI 1.00～1.14，P=0.057），見(jiàn)表1。 EAT 與非線性分析的復(fù)合終點(diǎn)無(wú)關(guān)（HR=1.00，95%CI 0.99～1.00，P=0.55）。以EAT 中位數(shù)4.6（3.5～5.8）mm作為分界點(diǎn)，將ETA 分為高水平（高于中位數(shù)）和低水平（等于或低于中位數(shù)）。在模型1 中，高水平EAT 患者其復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR=1.46，95%CI 1.13～1.88，P=0.004），該關(guān)聯(lián)在模型2 中仍具有顯著性（HR=1.31，95%CI 1.01～1.69，P=0.038），在模型3 中趨向顯著性（HR=1.32，95%CI 0.99～1.78，P=0.057），見(jiàn)表2、圖1。

2.3 PAT 與復(fù)合終點(diǎn)的相關(guān)性PAT 與模型1、2、3 的復(fù)合終點(diǎn)均無(wú)明顯相關(guān)，見(jiàn)表1。在非線性分析中PAT 與復(fù)合終點(diǎn)無(wú)關(guān)（HR=0.99，95%CI 0.98～1.00，P=0.31）。PAT 的中位數(shù)為6.3（4.8～8.6）mm。高水平PAT（高于中位數(shù)）的患者在模型1、2、3 中未增加復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表2。

表1 心臟脂肪組織與隨訪復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的相關(guān)性

2.4 CAT 與復(fù)合終點(diǎn)的相關(guān)性在模型1 中，CAT與復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈明顯相關(guān)（HR=1.04，95%CI 1.00～1.07，P=0.035），見(jiàn)表1。非線性分析中CAT 與復(fù)合終點(diǎn)無(wú)關(guān)（HR=1.00，95%CI 0.97～1.01，P=0.44）。CAT 中位數(shù)為11.5（9.2，14.3）mm。高水平CAT（高于中位數(shù)）的患者在模型1、2、3 中未增加復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表2。

2.5 心臟脂肪組織對(duì)復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值使用C 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托阅軙r(shí)，將EAT（作為連續(xù)變量和二分類(lèi)變量）加入模型1 和模型3 前后均得到相似的結(jié)果。NRI 分析顯示，在模型3 中加入EAT（作為連續(xù)變量）和高水平EAT（作為二分類(lèi)變量），均可提高模型的預(yù)測(cè)能力（分別為19.6%，P=0.035；20.8%，P=0.026），見(jiàn)表3。

表2 高水平心臟脂肪組織與隨訪復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的相關(guān)性

圖1 高水平和低水平EAT 的Kaplan-Meier 生存曲線

表3 高水平心臟脂肪組織與隨訪復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的相關(guān)性

3 討論

EAT 是一種位于心肌和心包膜臟層之間的脂肪組織，與冠狀動(dòng)脈和心肌組織緊密相鄰[8]。EAT的異常增厚和功能失調(diào)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)[2]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，EAT 與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血和主要不良心血管事件（MACE）明顯相關(guān)[9]。但納入該薈萃分析的所有研究中，只有少數(shù)研究對(duì)EAT 作為心血管疾病影像生物學(xué)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)估。Cheng 等[10]對(duì)2 751 例無(wú)癥狀冠心病患者長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，把EAT 加入Framingham 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分時(shí)，可以提高上述評(píng)分對(duì)MACE 的預(yù)測(cè)能力。隊(duì)列研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，高水平的EAT 與確診或疑似冠心病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[11，12]。本研究將上述研究結(jié)果擴(kuò)展到2型糖尿病患者，即高水平的EAT 與5年隨訪期間發(fā)生的心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型主要建立在年齡、性別、血壓、血脂水平、糖尿病和吸煙等危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上[13]。Zhou 等[3]對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，將EAT（作為二分類(lèi)變量）加入基于傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素和冠狀動(dòng)脈鈣化積分建立的模型時(shí)，新的模型能更加準(zhǔn)確和有效地預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，經(jīng)冠狀動(dòng)脈CT 成像測(cè)量得到的EAT/EAT 衰減可以提高冠心病患者傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測(cè)能力[14]。在本研究中，我們將經(jīng)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的EAT（作為二元和連續(xù)標(biāo)記物）加入基于年齡、性別、BMI、吸煙、LDL-C 和糖尿病病程等因素的預(yù)測(cè)模型中。凈重新分類(lèi)指數(shù)分析顯示，與未含EAT 的模型相比，含EAT 的模型能更有效地預(yù)測(cè)2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究認(rèn)為，EAT、PAT 和CAT 均與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加呈獨(dú)立相關(guān)[15]。但在本研究中，PAT 與心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)。而且，Oikonomou 等[14]研究進(jìn)一步指出，與EAT 的生理狀態(tài)（如炎癥與非炎癥的EAT）相比，EAT 的質(zhì)量是預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)更好指標(biāo)。因此，今后需要更多的研究來(lái)明確心臟脂肪組織的類(lèi)型、質(zhì)量、功能特性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

本研究通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)量心臟脂肪，沒(méi)有用“金標(biāo)準(zhǔn)”磁共振成像（MRI）或冠狀動(dòng)脈CT 成像（CTA）測(cè)量，在一定程度上限制了研究結(jié)論。但是我們按照Iacobellis 等[6]提出的EAT 標(biāo)準(zhǔn)超聲測(cè)量方法，即于收縮末期胸骨旁長(zhǎng)軸切面，將測(cè)量線置于右心室游離壁水平進(jìn)行測(cè)量，從而最大程度地保證心臟脂肪測(cè)量的準(zhǔn)確度。

綜上所述，高水平EAT 與2型糖尿病患者心血管事件和死亡復(fù)合終點(diǎn)的增加有關(guān)。當(dāng)EAT 加入傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素模型時(shí)，高水平EAT 能明顯提高模型心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。