王澍 姚曉宇 張遠 王敏忠

腦水腫是指腦細胞內或腦細胞外水分累積的病理現(xiàn)象，常繼發(fā)于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起或加劇神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，造成患者預后不良[1]。甘露醇是治療腦水腫降低顱內壓的常用脫水藥物[2]，有文獻報道其應用后可導致腎功能損傷[3～13]，目前國內外指南共識均未給出用藥劑量推薦方案[1，2，14，15]且缺乏可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，本研究選取半量（20%，125ml/次或0.5g/kg）甘露醇作為試驗組，全量（20%，250ml/次或1g/kg）甘露醇作為對照組，對現(xiàn)有符合納入標準的隨機對照試驗（RCTs）進行Meta 分析，以期為臨床合理用藥提供可靠證據(jù)。

本項目已在由英國國家健康研究所（NIHR）籌建的國際化前瞻性注冊數(shù)據(jù)庫（PROSPERO）注冊，注冊號：CRD42018087213。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型 國內外關于比較半量（20%，125ml/次 或0.5g/kg）和全量（20%，250ml/次或1g/kg）甘露醇治療各種原因所致腦水腫患者的RCTs。

1.1.2 研究對象 經(jīng)頭顱CT 和（或）MRI 及臨床表現(xiàn)等證實存在腦水腫或顱內壓明顯升高，或者顱內壓測定高度懷疑存在腦水腫的患者，年齡≥18 歲，無國籍、種族、民族、性別限制。排除無法獲得全文的研究；重要療效指標不全，聯(lián)系作者仍無法獲得的研究；有重復發(fā)表或內容雷同的研究。

1.1.3 干預措施 試驗組采用半量甘露醇治療，對照組采用全量甘露醇治療。其余常規(guī)治療相同，用藥次數(shù)為3～4 次/天，用藥時間不超過1 個月，且未使用其他脫水劑。

1.1.4 結局指標 主要結局指標包括：神經(jīng)功能、顱內壓、腦水腫體積、腎功能。次要結局指標包括各種不良反應發(fā)生率等。

1.2 檢索策略兩組培訓合格的評審員同時、獨立地開展計算機檢索。檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane Library（2018.1）、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP 并查找在研研究及灰色文獻PROSPERO、Cochrane 注冊網(wǎng)。檢索時限從建庫至2018年1月，采用主題詞與自由詞結合檢索，檢索完成后交叉比對。中文檢索詞：“甘露醇”“腦水腫”“腦卒中”“腦出血”“劑量”“用量”“用法” “方法”“應用”。英文檢索詞：“mannitol”“mannitan” “brain edema”“hydrocephalus” “encephaledema” “stroke” “cerebral hemorrhage”“dosage”“use”“doses” 等。

以MEDLINE 為例，其檢索策略為：Search（（（（（dosage） OR use） OR doses）） AND （（mannitol [MeSH Terms]） OR （（mannitol） OR mannitan））） AND （（brain edema[MeSH Terms]） OR （（（（（brain edema） OR hydrocephalus） OR encephaledema） OR stroke） OR cerebral hemorrhage））。

1.3 文獻篩選和資料提取兩組評審員同時獨立篩選文獻、提取資料并交叉比對，缺乏的資料盡量聯(lián)系作者予以補充，如產(chǎn)生分歧咨詢第三方，之后按照Cochrane Handbook 5.1 的偏倚風險評價工具[16]獨立評價納入研究的偏倚風險。

1.4 統(tǒng)計學分析本研究采用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。二分類資料以風險比（Risk Ratio， RR）為效應指標；連續(xù)變量資料以均數(shù)差（Mean Difference，MD）為效應指標，分別給出95%可信區(qū)間（95%CI）。先采用χ2檢驗結合I2判斷異質性大小，若納入研究的同質性好（P＞0.1 和I2＜50%），采用固定效應模型（M-H 法）；若納入研究間異質性大（P＜0.1 和I2≥50%），進一步分析異質性來源，在排除臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型（I-V 法）進行Meta 分析。通過敏感性分析處理明顯的臨床異質性，或只進行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢得到相關文獻6 638 篇，除重后剩余4 952 篇，通過閱讀文題和摘要排除4 810篇不符合納入標準的文獻，剩余142 篇通過閱讀全文去除124 篇，最終18 篇RCTs[3～13，17～23]被納入本次Meta 分析，共計納入1 546 例患者。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價納入研究的文獻基本特征見表1，質量評價見表2。

表1 納入研究的文獻基本特征

續(xù)表1

表2 納入文獻的質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 神經(jīng)功能 納入研究中有4 篇研究[7，11，13，23]采用美國衛(wèi)生研究院NIHSS 量表進行測定。治療后各研究間的異質性較大（P＜0.1，I2=99%），敏感性分析表明存在發(fā)表偏倚，描述性分析后提示兩組間無顯著差異。另有4 篇研究[3，9，18，19]采用中國腦血管病會議制定的“臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準”進行測定，研究間異質性?。≒=0.89，I2=0%），固定效應模型提示兩組間無統(tǒng)計學差異（RR=1.03，95%CI：0.33～0.70，P=0.45）。表明兩種用藥方式治療腦水腫后神經(jīng)功能無統(tǒng)計學差異。

2.3.2 顱內壓 納入研究中有8 篇研究[3，6，10～13，17，22]檢測了顱內壓。其中4 篇[3，11，13，17]研究給出了治療后顱內壓的二分類變量資料。各研究間異質性?。≒=0.93，I2=0%），固定效應模型提示治療后顱內壓降低療效兩組間無統(tǒng)計學差異（RR=1.02，95%CI：0.91～1.14，P=0.78）。另有4 篇研究[6，10，12，22]給出連續(xù)變量資料。研究間異質性較大（P＜0.1，I2=90%），敏感性分析表明存在發(fā)表偏移，描述性分析后提示無顯著差異。由此表明兩種用藥方式治療腦水腫后顱內壓降低無統(tǒng)計學差異。

2.3.3 腦水腫體積 納入研究有2 篇研究[4，21]根據(jù)頭顱CT 按照多田法[24]公式測算腦水腫體積，由于研究數(shù)量不足，故采用描述性分析。徐林新等[4]的研究顯示治療后7、21 天，兩組間水腫體積均有顯著差異（P＜0.05），試驗組小于對照組。陳建玲等[21]的研究顯示治療后14、21 天兩組間均有顯著差異（P＜0.05），試驗組小于對照組。兩種用藥方式治療腦水腫后水腫體積可認為可能有差異，試驗組更優(yōu)。

2.3.4 腎功能 納入研究中11 篇研究[3～13]評價了腎功能，其中7 篇研究[4～8，10，12]給出了腎功能不良事件發(fā)生率的二分類變量資料。組間異質性較?。≒=0.39，I2=5%），固定效應模型提示兩組間有統(tǒng)計學差異（RR=0.48，95%CI：0.33～0.70，P＜0.05），試驗組發(fā)生率低于對照組（見圖1）。另有4 篇研 究[3，9，11，13]給出了血肌酐、血尿素氮的連續(xù)分類變量資料。血肌酐兩組間異質性中等（P=0.09，I2=55%），敏感性分析良好，隨機效應模型提示兩組間有統(tǒng)計學差異（MD=-23.82，95%CI：-33.51～ -14.12，P＜0.05），試驗組治療后7 天的血肌酐低于對照組（見圖2）。血尿素氮組間異質性低（P=0.61，I2=0%），固定效應模型提示兩組間有統(tǒng)計學差異（MD=-5.82，95%CI：-7.46～-4.17，P＜0.05），試驗組治療后7 天的血尿素氮低于對照組（見圖3）。經(jīng)上述分析，兩種用藥方式治療腦水腫后腎功能有統(tǒng)計學差異，半量組更優(yōu)。

圖1 不同劑量甘露醇治療后腎功能異常事件發(fā)生率比較的森林圖

圖2 不同劑量甘露醇治療后7 天血肌酐比較的森林圖

圖3 不同劑量甘露醇治療后7 天血尿素氮比較的森林圖

2.3.5 其他不良反應 納入研究中有3 篇研究[7，8，12]報道了其他不良反應，包括水電解質紊亂、血栓性靜脈炎、過敏等。由于指標不統(tǒng)一，僅做描述性分析，現(xiàn)有研究均提示試驗組其他不良反應發(fā)生率低。

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析對各指標結果繪制漏斗圖后均提示可能存在一定發(fā)表偏倚，以腎功能不良事件發(fā)生率為例，見圖4。對各指標結果進行敏感性分析，分析可能的偏倚來源后，隨機刪除1篇納入研究或對固定效應模型數(shù)據(jù)更換效應模型，各指標結果仍維持原有結論，敏感性分析良好。

圖4 不同劑量甘露醇治療后腎功能異常事件發(fā)生率 比較的倒漏斗圖

3 討論

甘露醇是常用的組織脫水藥物，常作為脫水劑在腦水腫患者顱內壓升高時使用，其作用機制主要為高滲性大分子物質的滲透作用促進水分轉移，將組織間隙的水分轉運到血管內從而減輕腦水腫，進一步降低顱內壓，促使臨床癥狀得到緩解[2]，但其使用劑量一直存在爭議，目前國內外指南共識均沒有給出明確的使用劑量推薦方案。部分學者基于動物實驗和臨床試驗研究認為甘露醇降顱內壓應使用全量并重復給藥[25]，但在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)全量甘露醇治療時腎功能損害等不良反應發(fā)生率高，另有研究發(fā)現(xiàn)在應用半量甘露醇時取得了類似甚至可能更優(yōu)的療效和更好的安全性[3～13，17～23]。李維平等[26]認為隨時間推移血腦屏障可發(fā)生破壞，若繼續(xù)輸注甘露醇，可滲透至血管外腦組織間隙形成逆向滲透壓梯度，使腦水腫加劇，持續(xù)高劑量使用時反而不利于腦水腫緩解。王閃閃等[27]的Meta 分析指出急性腦出血時應用半量甘露醇療效與全量相仿但安全性更優(yōu)。近年來相關臨床研究已成為熱點，雖然試驗研究眾多，但仍然存在結論不一致且單項研究案例數(shù)較少等缺陷。本項研究旨在將研究對象擴展至由各類型原發(fā)病導致腦水腫的患者，納入并更新最新原始研究成果，以進一步探討臨床應用甘露醇治療腦水腫患者的最佳劑量。

本次Meta 分析提示：治療后兩組間神經(jīng)功能、顱內壓改善情況無顯著差異；雖然顯示試驗組降低腦水腫體積更優(yōu)，但受限于病例數(shù)量較少，不應作為可靠證據(jù)；兩組間腎功能存在差異，試驗組更優(yōu)，支持這一結論的病例較多，可靠性較強；其他不良反應的描述性分析亦提示試驗組優(yōu)于對照組。試驗組與對照組療效可認為無顯著差異，但試驗組的安全性更優(yōu)。因此更為推薦半量甘露醇治療患者的腦水腫和顱內壓增高。目前由于納入的相關研究質量的限制，實際應用時仍需密切結合臨床觀察。同時，相應臨床試驗的下一步研究方向應為規(guī)范研究方法、提高研究質量，系統(tǒng)觀察遠期療效和多種不良反應，并針對不同病情、不同嚴重程度等亞組進行分析。

本研究的局限性：Meta 分析是基于現(xiàn)有研究證據(jù)的二次研究，在臨床實踐中需要結合實際情況進行臨床合理決策。受限于原始研究，本次研究尚未對不同患病類型、用藥方式等進行亞組分析。