楊 蓉 梁 瑜 于秋霞 吳亞君 雷新娟 孫渝婷 王 丹 張 偉 周 鑫, 李忠光, 王李陽,3 MengMeng Xu William Isaacs Jianjie Ma 徐學紅

1 陜西師范大學生命科學學院細胞遺傳及發(fā)育生物學，西安，710119；2 Ohio State University School of Medicine，Columbus; 3 BID Medical Center，Harvard Medical School，Boston 4 Duke University Medical Center，Durham； 5 Johns Hopkins University School of Medicine，Baltimore，MD21287，USA

CRISPR精密編輯技術是一項新興的生物醫(yī)學技術，不僅對生物醫(yī)學，對促進人類的健康也具有重要的意義，但CRISPR精密編輯技術的理論研究在法律、行政規(guī)范以及認知水平上可能存在各種問題。應從生物醫(yī)學、社會學及認知科學等方面做好政策和科研倫理道德規(guī)范的準備。CRISPR基因精密編輯應用已成為生物醫(yī)學發(fā)展的趨勢，降低其可能產生的不良影響，對于掌控現代醫(yī)學歷史性的變革具有重要的意義。

1 CRISPR技術與西方社會價值觀的沖突

CRISPR精密編輯應用于各期臨床試驗和涉及到人類材料及患者的基礎研究，中國有數項研究工作“領先于”西方國家，但這些“世界首創(chuàng)或首次”研究報道論文所發(fā)表雜志的影響因子并不高，原因在于同行影響很大的頂尖專業(yè)雜志常以“不符合國際倫理約束” (即不符合西方價值觀)為由拒絕受理稿件。因為在西方發(fā)達國家的大專院校和研究所，不符合國際倫理條例的研究項目申請在形式審查時即被駁回，甚至不被受理；“不符合國際倫理條例的研究項目”也不可使用別的項目經費支持，否則實施單位將會有失去數年申請權和巨額罰金的風險[1-2]。2015年，代表西方保守勢力的英聯邦首次打破近半個世紀對干細胞等類似前沿研究的禁令，允許小規(guī)?！翱梢灾委熑祟惣膊　钡母杉毎嚓P工作在嚴格管控的情況下進行有限的研究。

2 對CRISPR編輯技術社會倫常及規(guī)章制度的思考

2.1 生物醫(yī)學倫常規(guī)章制度亟需完善

2016年5月，廣東醫(yī)科大學團隊在進行全球第二例人類胚胎編輯實驗中，通過基因編輯技術CRISPR對不能正常發(fā)育的213枚受精卵的CCR5基因進行了編輯，結果發(fā)現26個人體胚胎細胞中，有4個細胞的基因被成功修飾，發(fā)現高百分比基因編輯中的脫靶或死亡問題。該團隊認為，“在社會倫常和科學問題妥善解決之前，任何試圖通過對早期胚胎進行改造并制造轉基因嬰兒的行為都應嚴格禁止”[3-5]。

2017年3月廣州醫(yī)科大學生殖醫(yī)學中心課題組將試管嬰兒手術捐獻的未成熟卵細胞誘導成熟后，分別與一名患有攜帶了蠶豆病基因突變體和一名攜帶了β型地中海貧血癥主要致病基因突變體進行體外受精。實驗組獲得了6個攜帶突變基因的二倍體受精胚胎，通過注射Cas9蛋白和目標sgRNA來修復基因的同源模板，成功地編輯了其中3個胚胎中的G6PD和HBB突變基因[4]。2017年8月美國俄勒岡健康與科學大學的研究人員也利用CRISPR技術，精確地在能正常著床的人類類胚體中修復了可以引起肥厚性心臟病的MYBPC3基因，全基因組測序后并未發(fā)現脫靶效應。該研究是在完善的西方倫理制度監(jiān)管下，首次完成在人類胚胎中實施基因精密編輯的實驗[5]。這些研究表明，目前的生物醫(yī)學倫理規(guī)章制度已不適應新技術的發(fā)展，亟待進一步完善。

2.2 醫(yī)學倫常規(guī)章制度也在與時俱進

意大利最高法院曾以“醫(yī)院不能以患者自己的干細胞，嘗試治療本身疾病”的判決阻止了干細胞基礎研究。雖然使該國的干細胞臨床試驗“落后于”許多國家，也失去了“領先于”美國同等研究機構的機會，但卻換來了該領域患者的臨床安全和社會安定，規(guī)避了冒犯“國際倫理條例”的風險。目前，我國在干細胞和CRISPR精密編輯的不少研究方面處于緊跟或部分領先世界水平的狀態(tài)，如何制定符合我國人文狀態(tài)、又不與國際倫理常規(guī)條例相沖突的倫理法規(guī)，是一個不可回避的社會倫理學課題。只有建立一個生物醫(yī)學研究人員共同遵守、國際同行認可的生物醫(yī)學社會倫常法規(guī)，才能與我國的地位相互吻合。

3 建立和鞏固社會群體的科學理論道德觀念

3.1 科學理論道德的社會共識

CRISPR基因精密編輯與干細胞技術的結合為人類的健康、社會的和諧提供了美好的前景，然而將該技術直接用于修飾人類胚胎或培養(yǎng)修飾嬰兒的技術尚不成熟，這不僅是CRISPR技術動物實驗中的許多問題尚未解決，也表現在世界范圍內相應的倫常及法規(guī)不完善。CRISPR基因精密編輯的社會倫常道德存在5大問題：①技術問題尚未得到完全解決，在未經法律、政策和技術專家聯合倫常權威委員會批準的情況下，直接進行人體胚胎CRISPR修飾是否合法。②違反倫常道德法規(guī)的工作已經實施，甚至修飾已經完成，對倫理踐踏的實施者如何監(jiān)管。③被修飾的人類胚胎或人類個體如何“處理”。④被CRISPR修飾出生個體具有的修飾遺傳延續(xù)性應該如何對待。⑤如何使政府、社會大眾和科研人群達成共識，是否允許或如何對待未來完美無疾病嬰兒的存在等社會問題。因而亟待建立符合社會理念的法律法規(guī)。

3.2 研究和建立科學倫理道德的國際標準

在世界范圍內,科學倫理道德觀念的建立是一個極其復雜的過程，既有人類幾千年歷史的宗教烙印，也有現代文明社會對現代醫(yī)學科學技術的感悟，以及現行法律法規(guī)的考量。在引進科學技術同時，參照發(fā)達國家相關的理念，建立既符合世界共識的倫理道德標準，又具有中國特色的科學倫理道德觀勢在必行。

3.3 科研倫理道德素養(yǎng)亟待提高

為建立符合國際規(guī)范的科研倫理道德素養(yǎng)，從大學教育開始就必須鼓勵學習中國及西方的相關科學及文化概念。每一個研究者都要認真思考，在緊跟現代科學技術和創(chuàng)新科學前沿的同時，自己的醫(yī)學生物學科研工作如何不違反道德倫常，敬重生命?？茖W倫理道德教育和高等教育使他們一旦從事醫(yī)學生物學研究，即具備正常的符合國際慣例的科研道德倫理，在緊隨科技前沿和創(chuàng)造領先學科、服務人類社會的同時，不以牟取利益而忽略研究倫理道德，恪守國際社會共同遵守的道德倫理法規(guī)和倫常。

4 醫(yī)學現代化與社會對CRISPR技術的擔憂

CRISPR 精密編輯技術在給人類健康帶來無限希望的同時，也給社會未來的發(fā)展帶來了許多擔憂乃至恐慌。特別是該項技術“簡單易行”，在一般的醫(yī)學分子生物學實驗室就可以進行，這使得社會學家、未來學工作者和西方國家政府更加憂心忡忡。各國政府對科學研究的大學和研究所具有絕對的管理權，在國際共同倫理條例的制約下，科技工作者不可能集國家經費制造“肌肉極端發(fā)達”的“超人”危害社會，但如何阻止民間財團乃至個人投資者去開發(fā)象Myostantin等可使“骨骼、肌肉系統”極其發(fā)達的人類個體危害社會，是一個值得認真考慮的社會學問題。

4.1 醫(yī)學現代化與社會進步對CRISPR的擔憂

生物醫(yī)學的研究必須受到社會的審閱和同行在科學實驗上的不斷改進。人類DNA中的天然差異可能會阻礙Cas9酶作用于正確的基因目標，從而削弱CRISPR技術精準編輯人類基因組的能力，先期檢查全基因組測序數據可以排除有遺傳風險的患者以及排除那些可能降低療效或增加脫靶編輯的患者[6]。但目前尚不能消除對該技術嚴重脫靶和大量突變的擔憂。anti-CRISPR蛋白可以降低脫靶效應，給CRISPR精密編輯帶來希望[7-8]。低脫靶效應已經引起了專業(yè)人員乃至社會公眾的關注和警覺。該技術在進入臨床應用前的多期臨床實驗階段必須保證沒有任何關鍵性的缺陷，才能消除公眾的擔憂。

4.2 應防止科技工作者的急功近利

干細胞技術為治愈人類疾病的帶來希望，使更多的社會力量投入到相關的研究中。2014年小保方晴子事件使“急功近利”的弊端暴露在社會的面前。CRISPR技術配合干細胞技術具有廣泛的應用前景，將人類的生存壽命和生活品質達到的新高度，但也可能會發(fā)生倉促冒進。雖然“科技成果”因為“需要”迅速轉變?yōu)椤吧鐣钡默F狀一時難以改變，但該事件卻使我們清醒地認識到“科學研究激進”是不科學的，腳踏實地才是科學研究之本。

5 CRISPR的社會前景與展望

2018年12 月27日南方科技大學團隊為一對父親患有艾滋病先天免疫性缺陷的雙胞胎女嬰的細胞表面艾滋病病毒受體蛋白CCR5的基因進行了敲除。該消息在第二屆國際人類基因編輯峰會一經宣布，即遭受到300名與會專家的科技倫理道德譴責。該事件表明，我們政府雖然有詳細的相關規(guī)定，但科研管理中缺乏監(jiān)管執(zhí)行，未阻止違反倫常公理的科研項目獲得相關部門的批準。該課題實施過程中，從項目倫理審查人員到課題實施科研人員，都沒有任何知情者向有關部門提出質疑，說明缺乏醫(yī)學科技倫理道德素養(yǎng)，沒有認識到該課題將會對社會道德帶來的危害。兩位嬰兒如何得到社會公正的待遇和權利，是否會影響她們的身心健康，以及如何界定“身心健康”的社會學概念；誰應該有知情權；該資料可否被未來科研工作者合法使用等等都是需要認真思考的問題。CRISPR基因編輯技術的應用應該受到法律工作者、科技工作者、社會工作者以及政府政策制定者的重視，盡快建立行之有效的實施及監(jiān)管細則，加強科研人員的科技倫理道德素養(yǎng)教育。