胡 柳 萬(wàn)政策 呂永曼 楊少兵

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院健康管理中心(430030)

背景：幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染與冠心病、糖尿病等多種胃腸外疾病密切相關(guān)，但機(jī)制尚未明了。低血清膽紅素水平是冠心病、糖尿病等的危險(xiǎn)因素，可能參與Hp感染致病的過(guò)程。目的：探討Hp感染與血清膽紅素的相關(guān)性。方法：納入2016年6月—2017年6月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的10 843名體檢人群，評(píng)估Hp感染情況，并比較不同性別、年齡和BMI之間Hp感染率差異。比較Hp陽(yáng)性組和Hp陰性組血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、間接膽紅素(IBil)水平差異，探討Hp感染與血清膽紅素的關(guān)系。結(jié)果：Hp感染率為35.0%，不同性別之間Hp感染率無(wú)明顯差異，而不同年齡、BMI之間Hp感染率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與Hp陰性組相比，Hp陽(yáng)性組TBil、DBil和IBil水平明顯降低(P<0.001)。多元線性回歸分析顯示Hp感染與血清TBil、DBil和IBil之間均呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)為-0.805, 95% CI: -1.256～-0.353，P<0.001；回歸系數(shù)為-0.134，95% CI: -0.243～-0.026，P=0.015；回歸系數(shù)為-0.667，95% CI: -1.047～-0.287，P=0.001)。結(jié)論：Hp感染與血清TBil、DBil和IBil之間均呈負(fù)相關(guān)，可能通過(guò)降低血清TBil、DBil和IBil水平而參與冠心病、糖尿病等多種胃腸外疾病的發(fā)生。

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是定植于胃黏膜的革蘭陰性桿菌，全球約4.4億人存在Hp感染。不同國(guó)家、地區(qū)的Hp感染率差異較大，為24.4%～79.1%[1]。現(xiàn)已明確Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等關(guān)系密切[2]。隨著研究的深入，Hp感染與胃腸外疾病的關(guān)系逐漸引起關(guān)注，如冠心病(coronary heart disease, CHD)、糖尿病、代謝綜合征等[3-6]。血清膽紅素是血紅素的主要分解產(chǎn)物，一直被認(rèn)為是體內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物。但近年越來(lái)越多的證據(jù)表明，低濃度膽紅素是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-10]，是2型糖尿病患者腎臟病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因素[11-12]，亦可增加非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究通過(guò)探討Hp感染與血清膽紅素之間的關(guān)系，旨在進(jìn)一步了解Hp感染在胃腸外疾病中的作用。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年6月—2017年6月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院行健康體檢并接受Hp檢測(cè)的10 843名體檢人群。排除過(guò)去一個(gè)月內(nèi)接受過(guò)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)、鉍劑或抗菌藥物治療者，以及年齡<18歲者。本研究方案經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與者均知情同意。

二、研究方法

記錄入選者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、間接膽紅素(IBil)、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FSB)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿酸(UA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)檢測(cè)Hp感染狀況，試劑盒由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、Hp感染與性別、年齡、BMI之間的關(guān)系

共納入10 843名體檢人群，其中男性6 467名(59.7%)，女性4 376名(40.3%)；年齡18～86歲，平均(43.36±12.25)歲；3 791名Hp陽(yáng)性，感染率為35.0%。不同性別之間Hp感染率無(wú)明顯差異(P=0.715)，而不同年齡、BMI組之間Hp感染率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。

表1 不同性別、年齡、BMI之間Hp感染情況比較 n (%)

二、Hp陽(yáng)性組與Hp陰性組之間各指標(biāo)的比較

與Hp陰性組相比，Hp陽(yáng)性組血清TBil、DBil、IBil水平降低(P<0.001)，年齡、體質(zhì)量、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL、FSB和HbA1c水平升高，HDL水平降低(P<0.001)，而兩組ALT、AST、ALP、GGT、UA和CRP水平無(wú)明顯差異(表2)。

三、血清膽紅素與Hp感染相關(guān)性的多元線性回歸分析

模型1校正了年齡，模型2校正了性別、年齡、BMI，模型3校正了性別、年齡、BMI、ALT、AST、ALP、GGT，結(jié)果顯示Hp感染與TBil、DBil、IBil之間均呈負(fù)相關(guān)。模型4校正了性別、年齡、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、GGT、ALP、TC、TG、LDL、HDL、FSB、HbA1c、UA、CRP，結(jié)果顯示Hp感染與TBil、DBil、IBil之間均呈負(fù)相關(guān)，回歸系數(shù)分別為-0.805 (95% CI: -1.256～-0.353)(P<0.001)、-0.134 (95% CI: -0.243～-0.026)(P=0.015)、-0.667 (95% CI: -1.047～-0.287)(P=0.001)(表3)。

討 論

Hp感染是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的細(xì)菌性感染之一。本研究中Hp感染率為35.0%，男女Hp感染率相比并無(wú)明顯差異，這與既往多數(shù)研究結(jié)果不一致[14-15]?？赡艿脑蚴潜狙芯考{入的研究對(duì)象為一個(gè)健康管理中心行UBT檢測(cè)的人群，檢測(cè)結(jié)果并不能反映一個(gè)區(qū)域的患病情況。本研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡組之間Hp感染率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中中年組(45～59歲)感染率最高。多數(shù)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者Hp感染率高于正常人群[16-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，不同BMI組之間Hp感染率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中BMI≥24 kg/m2者Hp感染率最高，且Hp陽(yáng)性組BMI明顯高于Hp陰性組。其可能的機(jī)制為隨著肥胖程度的增加，患者免疫功能惡化，先天性和獲得性免疫功能發(fā)生改變[17]，故更容易導(dǎo)致Hp感染。但亦有研究認(rèn)為BMI與Hp感染無(wú)明顯相關(guān)性甚至呈負(fù)相關(guān)[19-20]。各研究結(jié)論不一致可能與研究來(lái)自不同國(guó)家和地區(qū)有關(guān)。

表2 Hp陽(yáng)性組與Hp陰性組之間各指標(biāo)的比較

*1 mm Hg=0.133 kPa

表3 血清膽紅素與Hp感染之間相關(guān)性的多元線性回歸分析

近年研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染除與多種消化系統(tǒng)疾病相關(guān)外，與胃腸外疾病如CHD、代謝綜合征、糖尿病等亦密切相關(guān)[3-6,21-22]。Mendall等[3]首先報(bào)道Hp感染可能是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)納入26項(xiàng)橫斷面研究的meta分析指出，Hp感染與CHD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[22]。亦有研究認(rèn)為Hp感染與CHD的發(fā)生、發(fā)展并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[23-24]。多項(xiàng)研究表明，Hp感染可促進(jìn)糖尿病和胰島素抵抗的發(fā)生，提高HbA1c水平[4-5,25]。Sung等[26]的研究檢測(cè)了血液中Hp的IgG抗體，發(fā)現(xiàn)Hp感染可引起血脂水平升高。目前Hp感染對(duì)胃腸外疾病的致病機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

血清膽紅素是血紅素經(jīng)血紅素加氧酶(HO)催化產(chǎn)生的降解產(chǎn)物之一，其水平升高往往提示肝臟功能損害。膽紅素具有強(qiáng)大的抗氧化、抗自由基、抗感染等功能[27-28]。低膽紅素濃度與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝病等的關(guān)系已成為近年新的研究熱點(diǎn)[11-13,29]。Schwertner等[30]的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)CHD的發(fā)生與血清膽紅素濃度呈負(fù)相關(guān)，膽紅素濃度降至50%，CHD的危險(xiǎn)性增加47%，說(shuō)明低濃度血清膽紅素可能是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究[9-10,31]發(fā)現(xiàn)，膽紅素濃度越低，冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分和動(dòng)脈僵硬度越高。Kim等[29]的研究表明，膽紅素與Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，膽紅素降低與未來(lái)10年CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Kim等[32]發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素水平與腦動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，特別是顱外動(dòng)脈粥樣硬化。多項(xiàng)研究[11,33]指出低血清膽紅素可能是預(yù)測(cè)2型糖尿病患者慢性腎臟病進(jìn)展的早期臨床標(biāo)志物。

目前尚未見(jiàn)Hp感染與血清膽紅素之間關(guān)系的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可引起血清TBil、DBil和IBil水平降低(P<0.001)，在校正性別、年齡、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、ALP、GGT、TC、TG、LDL、HDL、FSB、HbA1c、UA、CRP等因素后，Hp感染與TBil、DBil、IBil之間仍存在負(fù)線性關(guān)系(回歸系數(shù)分別為-0.805、-0.134、-0.667；P<0.001，P=0.015，P=0.001)。其可能的機(jī)制為Hp通過(guò)CagA的作用抑制HO-1產(chǎn)生，從而減少膽紅素的生成[34]。推測(cè)Hp感染可能通過(guò)下調(diào)血清膽紅素水平進(jìn)一步增加動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝病等的發(fā)生、發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用UBT檢測(cè)Hp感染狀況，結(jié)果陽(yáng)性提示現(xiàn)癥感染，對(duì)既往曾有Hp感染者，細(xì)菌根除后膽紅素水平是否會(huì)發(fā)生變化，還有待進(jìn)一步研究。因此，Hp感染與膽紅素水平的相關(guān)性及其具體機(jī)制尚需更多研究驗(yàn)證。此外，本研究對(duì)象來(lái)自于一個(gè)健康管理中心，限制了研究結(jié)果的代表性。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與血清TBil、DBil、IBil水平存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，推測(cè)Hp感染引起血清膽紅素水平下降可能成為Hp感染參與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝病等疾病發(fā)生、發(fā)展的重要途徑之一。