劉晞雯 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類病因未明的非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是多因素相互作用所致，包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素?；蚪M研究已確定的160余個(gè)與UC和CD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因座中，遺傳傾向的風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)估計(jì)<25%[1]。近20余年來，我國IBD發(fā)病率升高，在這一短暫的時(shí)間段中，基因和遺傳易感性不太可能發(fā)生顯著改變，但經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、環(huán)境因素發(fā)生了巨大的改變。因此，“環(huán)境因素”的作用受到高度重視[2]，光暴露是一種十分重要的環(huán)境因素。本文就光暴露在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中的作用作一綜述。

一、光暴露的概念

光暴露是指所有光線照射的總稱。人類除接受陽光照射外，還有工業(yè)化和城市化所帶來的其他光線的照射。日光屬全光譜，分為紅外線(波長700 nm以上)、可見光(400～700 nm)和紫外線(低于400 nm)。人類和許多動(dòng)物的視覺系統(tǒng)對日光的敏感性波長為400～700 nm。人工光照非常復(fù)雜，通常為電器設(shè)備產(chǎn)生的可見光，如各類照明(工作和家庭照明、路燈、公共場所等)、燈光廣告和城市美化、高科技電子產(chǎn)品等。這些人工光源的相關(guān)色溫、顯色指數(shù)、照度、光譜、紫外線含量等均會(huì)對人的視覺和健康帶來不同的影響。如白熾燈的光譜是連續(xù)的、光線相對柔和；熒光燈的強(qiáng)光譜線為不連續(xù)的、以白光和藍(lán)光為主，對視覺的影響較大[3]；高科技電子產(chǎn)品和路燈通常為LED光源，主要產(chǎn)生藍(lán)光[4-5]。

二、光暴露對生理功能的影響及其相關(guān)疾病

光暴露對機(jī)體的生物節(jié)律有明顯影響。生物節(jié)律由“生物鐘(circadian clock)”驅(qū)動(dòng)，一般是指波動(dòng)范圍約為24 h 的內(nèi)源性生物過程，如細(xì)胞分裂周期、激素周期性分泌、心肺腎功能和胃腸道功能、神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)等。睡眠是生物節(jié)律的重要表現(xiàn)之一。睡眠與免疫關(guān)系密切，足夠的睡眠能增強(qiáng)免疫能力。睡眠模式的改變可導(dǎo)致白細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及炎癥因子增多。此外，體內(nèi)激素水平在夜間睡眠與白日覺醒狀態(tài)之間存在差異，如生長激素和催乳素在夜間睡眠狀態(tài)升高，皮質(zhì)醇和腎上腺素則在睡眠時(shí)下降[6]。內(nèi)源性皮質(zhì)醇反過來也參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)，與慢波睡眠呈負(fù)相關(guān)[7]。

人類的生物節(jié)律具有自身內(nèi)在的穩(wěn)定系統(tǒng)(自穩(wěn)系統(tǒng))，同時(shí)也受外界因素的影響。自穩(wěn)系統(tǒng)主要包括生物鐘基因和褪黑素。視交叉上核的生物鐘基因設(shè)定“標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間”，調(diào)整位于肝臟、胰腺、脂肪等的生物鐘基因，從而實(shí)現(xiàn)全身生物節(jié)律的同步化[8]。生物鐘基因主要包括CLOCK、BMAL1、PER、CRY、TIM、CKIε、REV-ERBα等。CLOCK與BMAL1基因表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)合形成異二聚體，可作為轉(zhuǎn)錄因子與PER和CRY上游啟動(dòng)子結(jié)合并激活基因轉(zhuǎn)錄。Per和Cry蛋白又可反饋性抑制CLOCK、BMAL1表達(dá)，從而抑制PER和CRY表達(dá)，形成一個(gè)約24 h的震蕩周期。這些蛋白質(zhì)產(chǎn)物互相調(diào)節(jié)，形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路和信號(hào)放大，從而控制機(jī)體的能量代謝、生長、休息等[9]。褪黑素是影響生物節(jié)律的重要內(nèi)分泌激素。光線通過視網(wǎng)膜到達(dá)視交叉上核后經(jīng)高級神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)信號(hào)于松果體，從而抑制褪黑素的產(chǎn)生。去甲腎上腺素經(jīng)β-腎上腺素能受體介導(dǎo)使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，并激活cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)，促進(jìn)褪黑素分泌。褪黑素受體遍布全身，能同步全身的生物節(jié)律，還具有促進(jìn)夜間睡眠、抗氧化、增強(qiáng)機(jī)體免疫、降低瘦素水平等作用[10]。

光暴露是人類和動(dòng)物生物節(jié)律的重要外在影響因素。光暴露可通過晝-夜循環(huán)(L-D循環(huán))和睡眠-覺醒周期循環(huán)(S-W循環(huán))對生物節(jié)律和睡眠產(chǎn)生影響，光照節(jié)律紊亂可導(dǎo)致生物節(jié)律受損[11]；如光照節(jié)律不變，強(qiáng)制干擾動(dòng)物的活動(dòng)時(shí)間則可制作睡眠剝奪模型[12]。這兩個(gè)循環(huán)存在交叉重疊。S-W循環(huán)中睜眼時(shí)間決定了光線進(jìn)入視網(wǎng)膜、進(jìn)而調(diào)節(jié)生物鐘的第一步。光線通過眼睛傳遞至視網(wǎng)膜上含黑視細(xì)胞的非視覺感光特殊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC)，再經(jīng)其反射至下丘腦的視交叉上核，后通過神經(jīng)和體液轉(zhuǎn)導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)生物節(jié)律中樞和外周的同步化以及睡眠覺醒。光污染(light pollution)可導(dǎo)致光暴露紊亂，如人工光照引起的光線變化[13]，光暴露紊亂可導(dǎo)致睡眠質(zhì)量降低、并打亂生物節(jié)律，從而影響情感模式和生物行為。過多夜間街道照明產(chǎn)生戶外夜間光線輻射，導(dǎo)致平均睡眠時(shí)間<6 h、睡眠時(shí)間和覺醒時(shí)間延遲以及日間疲乏程度[5]。睡前使用平板電腦，其發(fā)出的藍(lán)色波長可導(dǎo)致主觀入睡時(shí)間變慢，并造成入睡后大腦中的慢波活動(dòng)(代表深度睡眠)延遲約30 min[4]。Hogan等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，C3H小鼠接受4周的白天正常光照以及5 lx的夜間弱光后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，CA1海馬結(jié)構(gòu)改變，并出現(xiàn)抑郁樣反應(yīng)(即快感缺失)。

睡眠或生物節(jié)律紊亂可引起代謝性疾病(如糖尿病等)、心腦血管疾病，甚至與某些腫瘤的發(fā)生有關(guān)。睡眠過多(>8.5 h)或過少(<6 h)時(shí)發(fā)生2型糖尿病的OR值分別為2.83和1.55[15]。長期夜間或輪班工作可能由于抑制褪黑素水平而導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。睡眠或生物節(jié)律紊亂可使內(nèi)臟痛覺敏感性升高、低氧、系統(tǒng)性炎癥和交感神經(jīng)興奮，促進(jìn)胃食管反流病以及消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)[17-18]；夜間褪黑素減少可增加約50%患結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

三、光暴露紊亂對IBD的影響

流行病學(xué)研究顯示，IBD發(fā)病率的分布與地球緯度呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示，緯度與IBD的住院率呈負(fù)相關(guān)，太陽輻射最低地區(qū)的IBD住院率最高，這可能與紫外線、維生素D缺乏有關(guān)[20-21]。人體內(nèi)大部分維生素D來源于紫外線照射后合成，維生素D受體(VDR)廣泛表達(dá)于全身組織器官，包括各種免疫細(xì)胞。維生素D可促進(jìn)單核細(xì)胞表達(dá)抗菌蛋白，增強(qiáng)模式識(shí)別受體對細(xì)菌的識(shí)別，增強(qiáng)抗菌作用；還可通過調(diào)節(jié)先天性免疫細(xì)胞、Th細(xì)胞的增殖分化避免過度免疫反應(yīng)。因此，紫外線可能通過影響維生素D水平而影響IBD患者的免疫平衡[22]。

人工光照與IBD亦有明顯相關(guān)性。一項(xiàng)超過12 000人的大型回顧性研究[23]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，工作時(shí)間不規(guī)律人群發(fā)生IBD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR>1)。光暴露紊亂可導(dǎo)致睡眠質(zhì)量不佳，后者與UC疾病活動(dòng)度有關(guān)，是IBD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[24]。光污染可增加C57BL/6小鼠對于葡聚糖硫酸鈉(DSS)的敏感性，使DSS結(jié)腸炎小鼠腸黏膜屏障的通透性增加[11]。此外，光暴露紊亂時(shí)，生物鐘基因缺陷的小鼠腸道炎癥風(fēng)險(xiǎn)和上皮失調(diào)增加[25]。

1. 影響生物鐘基因：腸道生物鐘基因呈周期性節(jié)律表達(dá)，其晝夜波動(dòng)范圍差異在6～10倍，BMAL1在夜間表達(dá)減低，白日增高，PER2則與之相反[26]。腸道肌間層的生物鐘基因參與各段胃腸道的周期性活動(dòng)[27]。生物鐘還參與調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖、腸通透性。在模擬持續(xù)倒班的光暴露條件下，CLOCK基因突變型小鼠腸黏膜屏障被破壞、通透性增強(qiáng)，這與光暴露紊亂后腸黏膜屏障的緊密連接蛋白合成減少有關(guān)，后者的合成由生物鐘基因參與[11]。另一重要的生物鐘基因PER2可介導(dǎo)細(xì)胞周期基因WEE1表達(dá)，增加有絲分裂細(xì)胞周期阻滯，通過細(xì)胞凋亡抑制因子-2起抗凋亡的作用[25]。因此，PRE2突變型小鼠在光暴露紊亂時(shí)表現(xiàn)為腸壞死和腸分泌細(xì)胞數(shù)量減少。生物鐘基因失調(diào)還參與免疫調(diào)節(jié)，Clock-Bmal1能直接結(jié)合模式識(shí)別受體TLR9的啟動(dòng)子E-boxes并調(diào)節(jié)其周期性表達(dá)，改變該模式識(shí)別受體功能、介導(dǎo)NF-κB以及caspase通路影響炎癥因子的釋放，加重IBD腸道炎癥[28]。此外，免疫系統(tǒng)成分存在周期性節(jié)律表達(dá)，有研究指出，生物鐘基因REV-ERBα通過抑制Nfil3基因表達(dá)、降低RoRγt生成，進(jìn)而影響Th17細(xì)胞的合成；光暴露紊亂小鼠的Th17細(xì)胞增多，腸道炎癥加重[29]。

2. 影響褪黑素：褪黑素主要由L-D循環(huán)介導(dǎo)產(chǎn)生，參與夜間睡眠的穩(wěn)定。腸嗜鉻細(xì)胞參與褪黑素的分泌。褪黑素具有抗NO生成、抑制NF-κB通路、下調(diào)COX-2水平的作用[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后，DSS或DNBS小鼠腸道炎癥加重，給予褪黑素治療可改善腸黏膜炎癥[31-32]。此外，褪黑素可通過蛋白酶體調(diào)節(jié)視交叉上核的生物鐘基因，以適應(yīng)不同的光照環(huán)境[33]。

3. 影響內(nèi)分泌激素：光暴露可引起某些激素和神經(jīng)遞質(zhì)的生物節(jié)律改變，影響免疫炎癥，主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)和下丘腦-自主神經(jīng)系統(tǒng)軸(HANS軸)參與胃腸道功能的調(diào)控[34]。促腎上腺皮質(zhì)激素可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生皮質(zhì)醇等類固醇激素，可抑制炎癥早期毛細(xì)血管擴(kuò)張、減少炎性物質(zhì)滲出和組織水腫，抑制炎癥后期肉芽組織的生成，并可抑制NF-κB炎癥通路。IBD存在應(yīng)激反應(yīng)減低、HPA軸應(yīng)答能力以及皮質(zhì)醇分泌不足的表現(xiàn)[35]。在HANS軸中，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞釋放IL、TNF等多種炎癥因子，加重UC腸道炎癥[36]；CRH能作用于肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)其脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，增加腸黏膜通透性[37]；此外，CRH經(jīng)CRH受體介導(dǎo)，激發(fā)cAMP/CREB途徑刺激結(jié)腸細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A表達(dá)，VEGF-A可促進(jìn)血管生成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[38]。

4. 影響腸道微生物：腸道微生物參與了IBD的發(fā)生和發(fā)展，腸道菌群穩(wěn)定對維持腸道局部免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定至關(guān)重要[39]。腸道菌群的數(shù)量和種類存在周期性變化，可能與生物鐘基因的調(diào)控有關(guān)。PER基因突變小鼠的腸道微生物群種類和數(shù)目發(fā)生顯著改變[40]。光暴露紊亂可能通過影響腸道菌群從而影響IBD的發(fā)生進(jìn)程。

5. 治療進(jìn)展：糾正光暴露紊亂對IBD具有潛在的治療價(jià)值，包括補(bǔ)充維生素D以及褪黑素等治療。VDR缺陷小鼠對DSS的敏感性增加并伴有腸道菌群失調(diào)，維生素D治療可改善腸道炎癥和菌群失調(diào)[41]。Ananthakrishnan等[42]發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較低時(shí)，IBD的發(fā)病率和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，補(bǔ)充維生素D水平可減少疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年不少研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能改善睡眠、減輕炎癥、抑制氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、降低炎癥因子水平以及增加谷氨酰胺濃度，促進(jìn)腸黏膜愈合，從而減輕炎癥反應(yīng)[31-32]。

四、結(jié)語

光暴露紊亂、不同光污染可能通過影響生物鐘節(jié)律和睡眠質(zhì)量，進(jìn)而影響腸道功能和黏膜屏障的完整性、損傷腸道先天性或適應(yīng)性免疫應(yīng)答、誘發(fā)和促進(jìn)腸道菌群紊亂，影響腸道局部免疫應(yīng)答，可能在IBD的發(fā)生、發(fā)展過程中起一定的作用。但具體的作用機(jī)制以及臨床治療的潛在價(jià)值還有待于進(jìn)一步研究。