張方輝，劉鵬飛 ，崔英哲

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院磁共振室，哈爾濱 150001)

軟骨的退變丟失是最常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的慢性關(guān)節(jié)疾病之一，表現(xiàn)為典型的關(guān)節(jié)疼痛及受累關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)尚無(wú)法治愈。目前，尚無(wú)有效治療軟骨丟失的藥物，且軟骨修復(fù)并不適用于所有軟骨退變患者，疾病晚期治療效果十分有限，因此，預(yù)防軟骨損傷對(duì)維持關(guān)節(jié)功能和避免殘疾至關(guān)重要。隨著社會(huì)老齡化的進(jìn)展，軟骨損傷的預(yù)防與社會(huì)經(jīng)濟(jì)的關(guān)系更加緊密，若在軟骨退變的可逆階段和軟骨組織丟失前檢測(cè)到損傷則較為理想。此外，可靠的評(píng)估軟骨質(zhì)量成像技術(shù)以及合理的生活方式，可預(yù)防軟骨退變的進(jìn)一步發(fā)展。

普通X線檢查對(duì)骨性改變(如骨贅、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨質(zhì)疏松等)比較敏感，但對(duì)軟骨早期退變的診斷價(jià)值有限，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展到中晚期[1]。關(guān)節(jié)鏡檢查為有創(chuàng)檢查，是診斷關(guān)節(jié)軟骨病變的金標(biāo)準(zhǔn)，可以直接觀察關(guān)節(jié)內(nèi)的軟骨組織損傷，但對(duì)操作者的技術(shù)要求較高，存在觀察視野盲區(qū)，無(wú)法觀察軟骨內(nèi)部異常等缺點(diǎn)[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為無(wú)創(chuàng)性檢查，具有多參數(shù)、多方位、多序列的特點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確顯示關(guān)節(jié)軟骨和其他關(guān)節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)的改變情況。現(xiàn)就多種MRI技術(shù)對(duì)診斷和評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)及其早期退變的研究進(jìn)展予以綜述。

1 關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)及其早期退變

透明關(guān)節(jié)軟骨的大分子網(wǎng)絡(luò)樣支架主要由膠原蛋白和蛋白聚糖組成。在生理?xiàng)l件下，透明關(guān)節(jié)軟骨中的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以抗機(jī)械應(yīng)力的剪切力和壓力，并均勻承載整個(gè)關(guān)節(jié)的載荷。健康關(guān)節(jié)軟骨中，軟骨細(xì)胞占軟骨總質(zhì)量的4%，其余主要由水(占總質(zhì)量的65%～85%)和細(xì)胞外基質(zhì)組成，由于軟骨細(xì)胞很少，故其自然愈合能力非常有限[3]。關(guān)節(jié)軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)由糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)(占總質(zhì)量的3%～10%)和Ⅱ型膠原(占總質(zhì)量的15%～20%)組成[4]。GAG是細(xì)胞外基質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)成分，占軟骨體積的20%，GAG含有帶負(fù)電荷的羧基和硫酸鹽基團(tuán)，與陽(yáng)離子相互作用，將水吸引到軟骨中，Ⅱ型膠原相互交叉形成網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu)，GAG嵌入其中[3]。

關(guān)節(jié)軟骨由表面至髓腔可分為表層、中間層、放射層和鈣化層。骨軟骨交界處，稱為鈣化層，可將軟骨附著到軟骨下骨；深軟骨層(也稱為放射層)中，膠原纖維的走向垂直于關(guān)節(jié)表面，與高度各向異性膠原纖維有關(guān)；在中間層，膠原纖維取向變?yōu)樾毙?，具有提高并抵抗剪切力的能力；表層膠原纖維的取向則大部分平行于關(guān)節(jié)表面，不同分層提供不同類型應(yīng)力的抵抗力，因此軟骨成分在整個(gè)關(guān)節(jié)中的分布存在空間變化，取決于特定關(guān)節(jié)區(qū)域發(fā)生的特定應(yīng)力。如承重軟骨中，存在相對(duì)較厚的放射層區(qū)域，以承受強(qiáng)壓縮載荷；而更周邊區(qū)域，中間層相對(duì)較厚，以抵抗此區(qū)域的強(qiáng)剪切力[4]。

關(guān)節(jié)退變通常首先發(fā)生透明軟骨的生化變化，軟骨組成成分丟失和軟骨含水量增加，而膠原成分保持不變，是關(guān)節(jié)軟骨退化的第1個(gè)生化指標(biāo)，隨后膠原基質(zhì)組織減少，此過(guò)程通常被認(rèn)為是軟骨退化的早期表現(xiàn)，發(fā)生在軟骨損傷形態(tài)學(xué)變化(如磨損或變薄)前。

2 關(guān)節(jié)軟骨退變的MRI診斷與評(píng)價(jià)

2.1磁共振T2映射與T2*映射 橫向弛豫時(shí)間取決于組織特性，T2映射通過(guò)多層面多回波時(shí)間測(cè)量T2加權(quán)圖像，并用指數(shù)衰減曲線擬合數(shù)據(jù)獲得T2值，T2值具有依賴水和膠原蛋白含量以及細(xì)胞外基質(zhì)的特性，可用于測(cè)量軟骨退變[5-7]。T2*映射與T2映射類似，但使用梯度回波信號(hào)代替自旋回波信號(hào)[5]。T2*映射的主要優(yōu)點(diǎn)是圖像采集時(shí)間短，并可在合理的采集時(shí)間內(nèi)獲取高分辨同向3D影像[7]。一般認(rèn)為，T2值越高，T2*值越低，關(guān)節(jié)軟骨退變?cè)絿?yán)重，當(dāng)軟骨細(xì)胞外的基質(zhì)膠原被破壞或軟骨細(xì)胞內(nèi)水含量增加時(shí)，T2值延長(zhǎng)，T2*值則相反[8]。Li等[9]對(duì)使用不同線圈和系統(tǒng)以及不同部位的軟骨T1ρ和T2映射測(cè)量的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，T2映射的體內(nèi)掃描效值離散系數(shù)約為4.4%，表明其具有良好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。Gallo等[10]通過(guò)對(duì)髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展者與非進(jìn)展者18個(gè)月的縱向研究發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展者較非進(jìn)展者T2映射基線值顯著提高，特別是股骨軟骨后上部和前部。Kijowski等[11]將T2映射添加到常規(guī)3.0 T MRI掃描膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的檢測(cè)方案發(fā)現(xiàn)，其靈敏度從74.6%提高到88.9%，特異度未見(jiàn)明顯降低，表明其具有一定臨床價(jià)值。Su等[12]對(duì)前交叉韌帶損傷后和手術(shù)重建前的T2值與臨床結(jié)果的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，T2值與膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分高度相關(guān)，可幫助臨床醫(yī)師對(duì)損傷后的結(jié)果進(jìn)行分級(jí)，完善患者管理。

Ellermann等[13]利用T2*映射測(cè)量髖關(guān)節(jié)軟骨發(fā)現(xiàn)，正常軟骨的T2*弛豫時(shí)間顯著高于退變軟骨，并確定28 ms的T2*映射值為受損軟骨的閾值，關(guān)節(jié)鏡驗(yàn)證其區(qū)分正常和受損軟骨的陽(yáng)性率為91%，假陽(yáng)性率為13%。此外，測(cè)量間盤髓核T2映射、T2*映射、T1ρ值的結(jié)果表明，T2*映射值與Pfirrmann分級(jí)具有良好的相關(guān)性，能夠檢測(cè)椎間盤的早期退變[14]。

綜上所述，T2映射和T2*映射具有良好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，適用范圍廣，主要缺點(diǎn)是易感性偽影和魔角效應(yīng)，實(shí)際診斷中容易產(chǎn)生主觀偏差，尚需進(jìn)一步改進(jìn)[15]。超短回波時(shí)間T2*映射可以對(duì)具有短橫向弛豫時(shí)間的組織進(jìn)行成像，并允許對(duì)掃描時(shí)間更短的T2組織(如鈣化的深層軟骨)進(jìn)行掃描，探索骨與軟骨交界處，但由于空間分辨率和信噪比較低，目前應(yīng)用仍有限[16-17]。

2.2軟骨磁共振延遲增強(qiáng)掃描(delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging of cartilage，dGEMRIC) dGEMRIC是靜脈內(nèi)注射二乙三胺五乙酸釓(gadolinium diethyl trilamge-pentoacetic acid，Gd-DTPA)后使用T1映射技術(shù)進(jìn)行掃描[18]。T1映射在dGEMRIC中起空間分布可視化的作用。軟骨內(nèi)蛋白多糖和相關(guān)糖胺聚糖含有帶負(fù)電的羧基和硫酸基團(tuán)，靜脈注射帶負(fù)電荷的Gd-DTPA2-后，兩者相互排斥。利用T1映射掃描，通過(guò)測(cè)量T1值間接計(jì)算dGEMRIC值，由于健康軟骨內(nèi)糖胺聚糖含量多，Gd-DTPA2-濃聚少；而退化軟骨基質(zhì)糖胺聚糖含量少，Gd-DTPA2-濃聚多，因而退化軟骨縱向弛預(yù)時(shí)間縮短，T1值低，相應(yīng)區(qū)域dGEMRIC值低[19]。

van Tiel等[20]的研究證明，dGEMRIC可以測(cè)量軟骨內(nèi)GAG含量，并通過(guò)GAG的分布及含量觀察軟骨的退變、進(jìn)展及修復(fù)過(guò)程。軟骨內(nèi)GAG含量與dGEMRIC指數(shù)之間有良好的相關(guān)性和重復(fù)性[21]。dGEMRIC可與T2映射結(jié)合使用，并在一次檢查中獲得有關(guān)GAG和膠原蛋白的信息，有利于提高對(duì)軟骨早期退變的檢查效率[22]。此外，將dGEMRIC用于股骨髖臼撞擊綜合征手術(shù)治療隨訪的軟骨組織的無(wú)創(chuàng)評(píng)估顯示，術(shù)后1年隨訪時(shí)，與未手術(shù)患者相比，dGEMRIC值顯著降低，證明了利用dGEMRIC監(jiān)測(cè)軟骨修復(fù)的可行性[23]。用dGEMRIC測(cè)量43例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者GAG消耗的結(jié)果顯示，dGEMRIC值與滑膜炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[24]。使用dGEMRIC無(wú)創(chuàng)評(píng)估人類退行性椎間盤GAG含量的研究證明了該技術(shù)應(yīng)用臨床研究的可行性[25]。

目前，dGEMRIC仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的掃描協(xié)議，如何評(píng)估檢查前患者身體活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一[26]。此外，dGEMRIC造影劑潛在的副作用尚未確定，例如是否造成腎功能不全患者的腎臟纖維化以及造影劑是否會(huì)在腦和其他組織中沉積，但該技術(shù)對(duì)軟骨生理及病理狀態(tài)仍具有很高的研究?jī)r(jià)值，尚有待進(jìn)一步的研究[27]。

2.3磁共振鈉成像 磁共振鈉成像與dGEMRIC類似，與軟骨中蛋白聚糖固定電荷密度相關(guān)，蛋白聚糖帶負(fù)電荷，可吸引帶正電荷的Na+，用于軟骨變性的早期檢測(cè)[28]。軟骨中的低Na+濃度、低Na+磁旋比及短縱向弛豫時(shí)間給鈉信號(hào)的檢測(cè)造成困難，并導(dǎo)致圖像低信噪比，采集時(shí)間長(zhǎng)，因此，磁共振鈉成像需要具有高磁場(chǎng)梯度的磁場(chǎng)(如3.0 T和7.0 T)以及特殊的射頻脈沖線圈[29]。

綜上所述，磁共振鈉成像硬件要求高和信噪比有限導(dǎo)致其臨床應(yīng)用有限。有研究已經(jīng)進(jìn)行了1.5 T成像，但大多數(shù)研究是在3.0 T或更高場(chǎng)強(qiáng)下進(jìn)行，且只專注于軟骨組織修復(fù)和骨關(guān)節(jié)炎成像[30]。與dGEMRIC相比，磁共振鈉成像不需要注射對(duì)比劑，且對(duì)蛋白多糖具有較高的特異性，隨著射頻線圈及高磁場(chǎng)技術(shù)的發(fā)展，鈉成像將有望廣泛的應(yīng)用。

2.4磁共振糖胺聚糖化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(glycosaminoglycan chemical exchange saturation transfer，gagCEST)成像 gagCEST成像已用于評(píng)估軟骨GAG含量的定性和定量研究?；瘜W(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移可以檢測(cè)化學(xué)交換后水的信號(hào)強(qiáng)度，從而檢測(cè)軟骨組織中的GAG[31]。gagCEST成像通過(guò)施加特定頻率的偏共振射頻預(yù)飽和脈沖使水質(zhì)子和溶質(zhì)質(zhì)子進(jìn)行化學(xué)交換，通過(guò)檢測(cè)水的信號(hào)強(qiáng)度觀察GAG的信息。GAG有酰胺質(zhì)子和羥基質(zhì)子2個(gè)可交換質(zhì)子位點(diǎn)，與GAG的酰胺質(zhì)子相比，羥基質(zhì)子濃度較高，化學(xué)交換更快，故通常用于測(cè)量gagCEST效應(yīng)。

GagCEST成像已應(yīng)用于人體的各部位，如膝關(guān)節(jié)[32]、椎間盤[31]、踝關(guān)節(jié)[33]等部位。將gagCEST技術(shù)與其他評(píng)估軟骨質(zhì)量的技術(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，脛骨軟骨gag-CEST值與T1ρ結(jié)果之間呈負(fù)相關(guān)[33]；行膝關(guān)節(jié)[32]和退變椎間盤[31]gagCEST掃描發(fā)現(xiàn)，gagCEST和T2值之間存在相關(guān)性；此外，在7.0 T條件下，gagCEST與鈉成像之間存在高度相關(guān)性[34]。

研究表明，gagCEST成像可在臨床實(shí)踐中檢測(cè)軟骨病變，并可區(qū)分人類膝關(guān)節(jié)不同的軟骨區(qū)域[35-36]。與健康組織相比，病灶區(qū)域的gagCEST值明顯不同[37]。在人類椎間盤退變中，gagCEST值的降低與軟骨退變和腰痛有關(guān)[38]。此外，gagCEST證明不同小關(guān)節(jié)生長(zhǎng)角度可能與腰椎間盤的早期退變有關(guān)[39]。

目前，為提高gagCEST掃描質(zhì)量技術(shù)已進(jìn)行了相關(guān)研究，采用不同算法對(duì)B0和B1場(chǎng)不均勻性校正進(jìn)行研究[40]。由于gagCEST成像的采集時(shí)間長(zhǎng)，采用運(yùn)動(dòng)校正技術(shù)可極大地提高成像效率，縮短成像時(shí)間，并在12例腰椎間盤患者CEST成像結(jié)果中得到證實(shí)[41]。但gagCEST成像易受磁化傳遞效應(yīng)的影響，在7.0 T條件下，采用均勻磁化轉(zhuǎn)移方法進(jìn)行膝關(guān)節(jié)掃描，可以檢測(cè)到無(wú)磁化傳遞效應(yīng)的CEST信號(hào)[42]。隨著gagCEST掃描技術(shù)的不斷提高，gagCEST成像的應(yīng)用將更加廣泛。

2.5磁共振自旋鎖定成像 T1ρ是測(cè)量旋轉(zhuǎn)框架中自旋晶格弛豫時(shí)間的技術(shù)，是對(duì)含有蛋白聚糖區(qū)域含量變化敏感的MRI技術(shù)[43]。T1ρ量化了運(yùn)動(dòng)受限水分子與其局部大分子環(huán)境之間的相互作用。關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中的大分子限制了水分子的運(yùn)動(dòng)，當(dāng)軟骨基質(zhì)損傷時(shí)，蛋白聚糖丟失，導(dǎo)致T1ρ測(cè)量升高。

骨關(guān)節(jié)炎的特征是關(guān)節(jié)軟骨的逐漸喪失。有研究認(rèn)為，蛋白聚糖基質(zhì)的顯著丟失早于軟骨損失和骨關(guān)節(jié)炎癥狀的出現(xiàn)[44]。Li等[45]利用3.0 T比較10名健康志愿者和9例骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)軟骨T1ρ值發(fā)現(xiàn)，在各軟骨感興趣區(qū)域內(nèi)，骨關(guān)節(jié)炎患者T1ρ值明顯高于健康志愿者，骨關(guān)節(jié)炎T1ρ平均值為(53.06±4.60) ms，健康志愿者T1ρ平均值為(45.04±2.59) ms，P=0.002，證實(shí)了T1ρ對(duì)判斷骨關(guān)節(jié)炎患者與正常人群軟骨成分差異的有效性。Stahl等[46]發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨T1ρ值較健康者高，與T2值相比，T1ρ可在更多感興趣區(qū)域顯示組間差異；與T2映射相比，T1ρ對(duì)軟骨退變更敏感，且與Regatte等[47]的研究結(jié)論一致。

T1ρ對(duì)軟骨退變的研究?jī)r(jià)值亦得到了病理研究的支持，Li等[48]選取5例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨關(guān)節(jié)炎患者和20名健康正常志愿者截取股骨正?；蚪咏５能浌呛穸雀信d趣區(qū)域進(jìn)行對(duì)比的研究表明，早期骨關(guān)節(jié)炎患者股骨內(nèi)側(cè)后髁處的T1ρ值明顯高于對(duì)照組(P=0.043)；剩余髁突樣本中，病例組和正常對(duì)照組T1ρ值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但早期骨關(guān)節(jié)炎患者存在較高T1ρ值的趨勢(shì)。近年來(lái)，將T1ρ應(yīng)用于股骨髖臼撞擊綜合征的研究逐漸增多，Samaan等[49]測(cè)量股骨髖臼撞擊綜合征受損區(qū)域T1ρ值后，與髖關(guān)節(jié)造影結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩者具有高度一致性。Anwander等[50]對(duì)無(wú)癥狀個(gè)體髖關(guān)節(jié)局部畸形者T1ρ值的研究發(fā)現(xiàn)，與髖關(guān)節(jié)形態(tài)正常者相比，髖關(guān)節(jié)局部畸形者軟骨T1ρ值明顯增高。此后，Anwander等[51]對(duì)股骨髖臼撞擊綜合征患者易損軟骨區(qū)域的T1ρ掃描發(fā)現(xiàn)，T1ρ值升高區(qū)域與易損區(qū)域高度一致。由此可見(jiàn)，T1ρ可作為軟骨退變的定量生物標(biāo)志，有助于定量評(píng)估蛋白多糖的消耗。T1ρ成像技術(shù)對(duì)磁場(chǎng)均勻度要求較高，且易出現(xiàn)圖像偽影和量化誤差，給常規(guī)臨床實(shí)踐帶來(lái)很大困難。

3 小 結(jié)

軟骨退變的早期診斷對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)防和治療具有重要的社會(huì)意義，可減輕患者的疾病痛苦，并降低社會(huì)醫(yī)療成本。MRI提供的無(wú)創(chuàng)非侵入式診斷手段，可成為軟骨退變的有力診斷工具。目前，關(guān)節(jié)軟骨退變的最佳檢查技術(shù)是T2弛豫時(shí)間映射，具有較好的有效性和重復(fù)性，可預(yù)測(cè)軟骨退變和軟骨損傷。dGEMRIC需要使用對(duì)比劑，潛在風(fēng)險(xiǎn)尚未完全明確。磁共振鈉成像和gagCEST具有廣泛的應(yīng)用前景，但需要復(fù)雜的高場(chǎng)成像，尚不能大規(guī)模臨床應(yīng)用。T1ρ是一種成像生物標(biāo)志物，相關(guān)技術(shù)正在研究中。綜上所述，隨著關(guān)節(jié)軟骨檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，將為軟骨退變的早期診斷、預(yù)防和治療提供幫助。