羅振愷，矯賓賓，張 萌，徐 鑫，張 冠，，3※

(1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院泌尿外科，北京 100029；3.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029)

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是中老年女性常見(jiàn)的泌尿外科疾病。全世界23%～45%的女性人群存在不同程度的尿失禁，其中約7%有明顯的臨床尿失禁癥狀[1]。SUI癥狀表現(xiàn)為患者在腹壓升高(咳嗽、噴嚏或跑步)時(shí)，尿液會(huì)從尿道口不自主流出。根據(jù)發(fā)病機(jī)制其分為解剖型與功能型。其中，解剖型在臨床較為常見(jiàn)，約占90%，其發(fā)病機(jī)制為當(dāng)恥骨尿道韌帶松弛時(shí)，會(huì)造成腹壓傳導(dǎo)率不一致，導(dǎo)致尿道下移并伴尿道中段開(kāi)放。功能型較為少見(jiàn)，其主要與尿道括約肌關(guān)閉功能缺陷有關(guān)。女性SUI的危險(xiǎn)因素主要有年齡、妊娠、陰道分娩、胎次、肥胖等[2]。而婦科手術(shù)尤其是子宮切除術(shù)可使SUI的患病風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[3]。隨著人口增長(zhǎng)與社會(huì)老齡化加速，SUI已成為一項(xiàng)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其在我國(guó)隨著人口老齡化趨勢(shì)的日益加劇，SUI患病人數(shù)不斷增加。因此，SUI的診斷與治療顯得尤為重要。SUI的治療方式多種多樣，目前其一線治療方式有保守治療和手術(shù)治療。對(duì)于輕中度SUI，一般采取保守治療，若保守治療無(wú)效或針對(duì)重度SUI則考慮手術(shù)治療。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高，無(wú)論是保守治療還是手術(shù)治療均有了明顯進(jìn)步?，F(xiàn)就SUI治療新進(jìn)展予以綜述。

1 保守治療

1.1盆底肌肉鍛煉(pelvic floor muscle training，PFMT) 在保守治療中，PFMT是治療SUI的主要方法。1948年，Kegel[4]首先報(bào)道了以鍛煉恥骨尾骨肌為主的PFMT，其通過(guò)反復(fù)、自主地進(jìn)行盆底肌肉群收縮和舒張，增大盆底肌張力、增加尿道阻力、恢復(fù)松弛的盆底肌，以達(dá)到預(yù)防和治療女性尿失禁和生殖器官脫垂的目的。自20世紀(jì)70年代起，先后出現(xiàn)了通過(guò)生物反饋裝置、電刺激和陰道錐等鍛煉骨盆底肌肉的方法，但PFMT因其可行性強(qiáng)、并發(fā)癥少、成本低等優(yōu)點(diǎn)仍為SUI的一線治療方式。García-Sánchez等[5]對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析認(rèn)為，在女性尿失禁的治療中PFMT能改善女性患者的癥狀和生活質(zhì)量。同時(shí)，加強(qiáng)患者的自我管理與監(jiān)督意識(shí)也可以提高PFMT的長(zhǎng)期治愈率。過(guò)去患者因自我管理意識(shí)較差或缺乏相應(yīng)長(zhǎng)期指導(dǎo)而不能堅(jiān)持進(jìn)行PFMT，導(dǎo)致SUI復(fù)發(fā)。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的迅速發(fā)展，以往患者對(duì)PMFT治療依從性低的問(wèn)題得到解決?；颊呖梢酝ㄟ^(guò)互聯(lián)網(wǎng)接受PFMT遠(yuǎn)程指導(dǎo)或進(jìn)行自我管理，Lindh等[6]納入169例SUI患者采用非面對(duì)面形式進(jìn)行PFMT，隨訪4～12個(gè)月，結(jié)果顯示77%的患者癥狀得到明顯改善。也有文獻(xiàn)報(bào)道，患者可通過(guò)手機(jī)app更為方便、快捷地接受PFMT治療指導(dǎo)和自我管理[7]。此外，PFMT也可聯(lián)合其他治療方式治療SUI。女性更年期期間，乳酸菌定植減少，陰道pH值增加和陰道黏膜萎縮可導(dǎo)致排尿頻率增加。Capobianco等[8]報(bào)道，采用陰道乳酸桿菌和雌三醇聯(lián)合PFMT治療可明顯改善SUI癥狀并減少泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生，他們認(rèn)為可將此療法作為絕經(jīng)期SUI患者的一線治療方法。另有文獻(xiàn)報(bào)道，陰道內(nèi)壓生物反饋和會(huì)陰肌電生物反饋輔助PFMT的治療效果優(yōu)于單獨(dú)進(jìn)行PFMT[9]。

1.2藥物治療 目前，治療SUI的藥物有雌激素、度洛西汀等。女性絕經(jīng)后雌激素水平下降，包括SUI在內(nèi)的泌尿生殖系統(tǒng)疾病發(fā)病率升高[10]。Matsubara等[11]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌激素會(huì)影響膠原蛋白的合成，局部陰道給藥可通過(guò)減少逼尿肌收縮頻率來(lái)增加膀胱感覺(jué)閾值并松弛逼尿肌。Bodner-Adler等[12]報(bào)道，低雌二醇水平可降低尿道閉合壓力，其可能對(duì)下尿路和節(jié)制機(jī)制產(chǎn)生負(fù)面影響，從而增加SUI的患病風(fēng)險(xiǎn)。Cochrane報(bào)告稱，局部使用雌激素治療可以改善尿失禁癥狀，但長(zhǎng)期全身替代性使用雌激素可增加心臟病、腦卒中、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[13]。Liapis等[14]對(duì)92例行尿失禁術(shù)后患者給予持續(xù)雌二醇陰道給藥，91例單純行尿失禁術(shù)后患者無(wú)任何處理，隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示患者尿頻癥狀發(fā)生率分別為2.17%、10.99%，患者尿急癥狀發(fā)生率分別為3.26%、13.19%，該研究未報(bào)道長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。目前，雌激素治療在給藥形式、劑量和途徑等方面尚存在爭(zhēng)議，仍需大量臨床研究評(píng)估其療效和安全性。度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其可作用于神經(jīng)中樞從而導(dǎo)致膀胱容量增加并增強(qiáng)尿道括約肌收縮，從而改善尿失禁癥狀[15]。度洛西汀雖能治療SUI，但因其具有肝毒性和損害中樞系統(tǒng)，所以安全性仍受到質(zhì)疑。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所建議，不要將度洛西汀作為SUI的一線治療或常規(guī)二線治療[16]。

1.3激光治療 激光治療的作用機(jī)制與膠原蛋白熱變性有關(guān)。膠原蛋白是盆底支撐結(jié)構(gòu)的重要組成部分，通過(guò)激光的光熱作用可使膠原蛋白受熱變性破壞膠原分子間穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)，使其沿著縱軸縮短，從而重構(gòu)膠原蛋白和促進(jìn)新的膠原蛋白產(chǎn)生。激光處理后的組織更加緊致，盆底肌的收縮能力也明顯提高[17-18]。為不破壞周?chē)M織實(shí)現(xiàn)膠原蛋白的收縮，激光光熱溫度必須為60～65 ℃[19]。激光治療不僅用于治療SUI，還可治療陰道萎縮、糜爛等更年期陰道疾病。目前，用于治療SUI的激光主要有二氧化碳激光和陰道ER∶YAG激光等。Pagano等[20]的研究納入33例絕經(jīng)期患者，進(jìn)行二氧化碳激光治療后隨訪3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SUI癥狀的發(fā)生頻率降低，患病程度減輕，研究過(guò)程中無(wú)不良事件發(fā)生。Neimark等[21]的研究納入98例女性SUI患者，經(jīng)ER∶YAG激光治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，73%的患者臨床癥狀得到明顯改善。Lin等[22]報(bào)道，ER∶YAG激光治療對(duì)SUI合并膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者有效，并提高性生活質(zhì)量。有薈萃分析認(rèn)為，與其他用于SUI治療的微創(chuàng)手術(shù)相比，需要更嚴(yán)格和充分的試驗(yàn)來(lái)評(píng)估激光手術(shù)的相對(duì)益處和不良事件[23]。但作為非侵入性治療手段，激光治療尿失禁因操作簡(jiǎn)單、治療時(shí)間短、安全系數(shù)高、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)仍受到臨床醫(yī)師的青睞。

2 手術(shù)治療

2.1尿道中段懸吊術(shù) SUI手術(shù)治療的目標(biāo)為骨盆結(jié)構(gòu)的解剖學(xué)和功能學(xué)恢復(fù)。隨著對(duì)SUI發(fā)病機(jī)制研究的深入，女性SUI的手術(shù)治療取得極大進(jìn)步和發(fā)展。以往治療SUI常用的陰道前壁修補(bǔ)術(shù)、恥骨后膀肌尿道懸吊術(shù)和膀胱頸吊針懸掛術(shù)等，因其創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多等，現(xiàn)已基本不用。DeLancey[24]于1994年提出了“吊床”理論，并在解剖學(xué)和生物功能學(xué)的基礎(chǔ)上闡釋了女性SUI的發(fā)病機(jī)制。1996年Ulmsten等[25]在“吊床”理論的基礎(chǔ)上，提出應(yīng)用經(jīng)陰道無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)(tension-free vaginal tape, TVT)來(lái)治療SUI。雖然其療效穩(wěn)定、損傷小，但術(shù)后容易出現(xiàn)膀胱穿孔、出血、排尿困難等并發(fā)癥。隨后Delorme[26]報(bào)道了由外向內(nèi)經(jīng)閉孔的穿刺途徑，即經(jīng)閉孔向內(nèi)無(wú)張力尿道中段吊帶術(shù)(trans-obturator vaginal tape out-inside, TOT)術(shù)式。

2003年，de Leval[27]報(bào)道了由內(nèi)向外的經(jīng)閉孔途徑，即經(jīng)閉孔向外無(wú)張力尿道中段吊帶術(shù)(trans-obturator vaginal tape inside-out, TVT-O)術(shù)式。雖然TVT-O/TOT基本不會(huì)損傷到膀胱和髂血管，但可能會(huì)損傷閉孔神經(jīng)和造成腹股溝區(qū)疼痛。為進(jìn)一步減少并發(fā)癥發(fā)生，2006年出現(xiàn)了單切口尿道中段吊帶術(shù)(single-incision mini-sling,SIMS)，即只有尿道中段處的一個(gè)切口，將縮短的吊帶放置于恥背后或閉孔處，可縮短吊帶長(zhǎng)度，減輕對(duì)組織的創(chuàng)傷[28]。與前兩代吊帶術(shù)相比，SIMS治愈率并不低。Blewniewski等[29]的研究納入140例SUI患者，其中TVT-Secur組65例、MiniArc組5例、Adjust組70例，隨訪1～12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，82.1%的患者能順利排尿并無(wú)尿失禁發(fā)生。Dogan等[30]的研究將SUI患者隨機(jī)分成SIMS組(89例)和TOT組(89例)，隨訪24個(gè)月，結(jié)果顯示兩組的客觀治愈率分別為89.92%、85.44%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于SIMS只有一個(gè)切口，故患者術(shù)后疼痛明顯減輕。Xin等[31]將368例SUI患者分成SIMS組和TVT-O組，術(shù)后第1天統(tǒng)計(jì)視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分發(fā)現(xiàn)，SIMS組的評(píng)分明顯低于TVT-O組。與前兩代吊帶術(shù)相比，SIMS臨床應(yīng)用時(shí)間較短，故還未大范圍推廣。但目前已有的單切口吊帶(TVT-Secur、Adjust、Minarc等)均在臨床上取得不錯(cuò)療效，具有良好的發(fā)展前景。

2.2尿道周?chē)⑸浏煼?除尿道中段吊帶術(shù)外，也可以注射尿道填充劑治療SUI。尿道壁黏膜下層注入尿道填充劑可以提升尿道黏膜的張力，從而恢復(fù)尿道括約肌自行節(jié)律和尿道阻力[32]。理想的填充劑應(yīng)易在局部麻醉下注射，且不可被吸收、不具有免疫原性，在體內(nèi)能保持其形狀、體積，以發(fā)揮長(zhǎng)期臨床療效[33]。近年來(lái)，人們先后使用了石蠟、自體脂、聚四氟乙烯、戊二醛交聯(lián)動(dòng)物膠原蛋白和透明質(zhì)酸等材料，它們因明顯的過(guò)敏反應(yīng)或從注射部位遷移等不良事件而被棄用[34]?，F(xiàn)在最常使用的材料為聚二甲基硅氧烷和聚丙烯酰胺凝膠[34-35]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)將有機(jī)硅彈性體注射到尿道周?chē)M織幾分鐘后，其會(huì)從液態(tài)相變成固態(tài)相從而支撐尿道，它已被證明具有良好的生物相容性和較低遷移風(fēng)險(xiǎn)，可以長(zhǎng)期改善SUI癥狀[36]。Vardar等[37]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)注射含有胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的膠原蛋白和纖維蛋白交聯(lián)微珠，可以誘導(dǎo)人類(lèi)平滑肌細(xì)胞向體外遷移，從而達(dá)到更好的治療效果。尿道填充劑安全性高，并發(fā)癥發(fā)生率低，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為尿路感染，嚴(yán)重的并發(fā)癥包括尿道周?chē)撃[和肉芽腫等[38]。雖然尿道填充劑可以為SUI患者提供安全、持久的治療，但其對(duì)中、重度SUI患者的療效仍需進(jìn)一步研究。

2.3干細(xì)胞療法 干細(xì)胞療法，又稱為再生醫(yī)療技術(shù)，其是通過(guò)將健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)修復(fù)或替換受損細(xì)胞或組織，從而達(dá)到治愈的目的。干細(xì)胞可以分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。其中，胚胎干細(xì)胞可以分化為全部組織類(lèi)型，而成體干細(xì)胞是存在于已分化組織中的未分化細(xì)胞，可以自我更新，同時(shí)在一定的條件下也可以分化，產(chǎn)生各種特異的細(xì)胞類(lèi)型。迄今為止，胚胎干細(xì)胞在因倫理學(xué)而限制了其在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。而成體干細(xì)胞沒(méi)有顯著的倫理和與其使用相關(guān)的問(wèn)題。自21世紀(jì)初開(kāi)始，隨著組織工程的進(jìn)步和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療已經(jīng)通過(guò)了動(dòng)物模型的測(cè)試和臨床試驗(yàn)，其被證明具有恢復(fù)尿道括約肌的潛能[39-40]。目前，所采用的干細(xì)胞類(lèi)型根據(jù)其來(lái)源可分為肌源性干細(xì)胞、脂肪來(lái)源干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和尿源性干細(xì)胞[41]。2008年，Carr等[42]首先報(bào)道了使用肌源性干細(xì)胞治療SUI，結(jié)果顯示受試的8例患者中5例患者尿失禁癥狀明顯改善，且研究過(guò)程中無(wú)不良事件報(bào)道。Stangel-Wojcikiewicz等[43]納入16例女性SUI患者，在尿道周?chē)⑸浼≡葱愿杉?xì)胞后隨訪8個(gè)月發(fā)現(xiàn)，75%的SUI患者最大尿道閉合壓力升高，SUI癥狀得到明顯緩解。同時(shí)，還可以利用尿道中段吊帶結(jié)合干細(xì)胞再植治療SUI。尿道中段吊帶用于支持過(guò)度活躍的膀胱頸部和狹窄的近端尿道，已被證明是治療SUI的有效措施[44]。但現(xiàn)有的尿道吊帶作用機(jī)制只依賴于自身機(jī)械力而缺乏理想的順應(yīng)性和收縮性。另外，由于支架降解可能導(dǎo)致置入后吊帶張力減弱，所以難以獲得令人滿意的治療效果。理想的吊帶材料應(yīng)安全耐用，且缺乏抗原性，而自身組織細(xì)胞符合這些條件。故將干細(xì)胞納入尿道吊帶具有明顯的優(yōu)勢(shì)，不僅可以增強(qiáng)置入吊帶后的機(jī)械強(qiáng)度還可以促進(jìn)尿道周?chē)g帶、括約肌的再生。Cannon等[45]在SUI的大鼠模型中，將肌源性干細(xì)胞植入小腸黏膜下層吊帶，發(fā)現(xiàn)小腸黏膜下層吊帶的機(jī)械性得到改善，且肌源性干細(xì)胞的存在能保護(hù)吊帶不被自體吸收。尿道中段吊帶結(jié)合干細(xì)胞再植為SUI患者提供了更好的長(zhǎng)期療效，然而需進(jìn)一步測(cè)試并挑選體內(nèi)具有理想生物力學(xué)特性的組織。同時(shí)雖然干細(xì)胞療法被研究者認(rèn)為是治療SUI最有希望的方法，但并非所有患者均適合該療法，且最佳干細(xì)胞類(lèi)型尚未確定。因此，仍需要大樣本的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)對(duì)干細(xì)胞療法進(jìn)行評(píng)估。

3 小 結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，SUI的治療逐漸向更加微創(chuàng)、高效、低復(fù)發(fā)率的方向發(fā)展。目前，PFMT是經(jīng)典的一線保守治療方法，激光治療因具有簡(jiǎn)單、高效、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，所以也逐漸受到臨床醫(yī)師的青睞。PFMT與其他治療方式結(jié)合可提高遠(yuǎn)期治愈率，減少SUI癥狀的發(fā)生。雖然尿帶中段吊帶術(shù)是目前手術(shù)治療的主流選擇，但對(duì)于老年患者和拒絕手術(shù)的患者，可以選擇尿道填充劑進(jìn)行治療。且隨著組織生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，干細(xì)胞療法也會(huì)越來(lái)越成熟。未來(lái)，應(yīng)根據(jù)SUI患者病情，制訂相應(yīng)的診療策略，達(dá)到個(gè)體化治療，以取得更好的療效。