陳志杰 祁 芳

1 福建省莆田市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 351100； 2 莆田市秀嶼區(qū)醫(yī)院ICU

目前我國正處于人口老齡化的時代，腦梗死的發(fā)病率逐年升高，其致死率、致殘率較高，嚴(yán)重危害人類的生存質(zhì)量。2018年出版的《全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告》顯示：腦血管疾病已超過惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病和心血管疾病等的死亡率，居我國疾病死因首位，為136.64人/10萬人。尤其是大面積腦梗死，是腦血管病中病情較兇險(xiǎn)的一種，這部分患者就診時，大多數(shù)失去溶栓的時間窗和適應(yīng)證，同時面臨可能發(fā)生梗死后出血或缺血再灌注損傷等問題，臨床醫(yī)生常感到棘手無策。近年我院神經(jīng)內(nèi)科采用尤瑞克林聯(lián)合桂哌齊特治療大面積腦梗死，其療效可佳，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年5月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的大面積腦梗死患者80例，按照治療方法不同分為治療組(n=40)和對照組(n=40)。治療組男26例，女14例，年齡35～85 歲，平均年齡(52.0±10.0)歲，發(fā)病時間3～48h，梗死部位：顳葉3例，頂葉3例，額葉3例，小腦半球5例，額顳葉5例，額顳頂葉8例，基底節(jié)區(qū)13例；其中合并高血壓21例，頸動脈粥樣硬化8例，糖尿病11例。對照組男28 例，女12例，年齡38～82歲，平均年齡(54.0±11.0)歲，發(fā)病時間4～46h，梗死部位：頂葉2例，顳葉3例，額葉4例，小腦半球4例，額顳葉6例，額顳頂葉7例，基底節(jié)區(qū)14例；其中合并高血壓18例，頸動脈粥樣硬化12例，糖尿病10例。所有患者均簽署知情同意書，兩組患者性別、年齡、發(fā)病時間、梗死部位及合并癥方面的資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死診斷均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，梗死總面積≥20cm2或最大直徑≥4cm，不存在梗死后出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)腦梗死超早期靜脈溶栓及使用動脈溶栓治療者；(2)有心、肺、肝、腎等功能嚴(yán)重障礙病變者；(3)有凝血功能異常、有出血傾向的疾病者；(4)對尤瑞克林、桂哌齊特注射液藥物過敏者；(5)治療過程中因出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)或心、肺、肝、腎等功能嚴(yán)重障礙而中途退出的患者。

1.3 治療方法 兩組患者均按腦梗死診療指南進(jìn)行規(guī)范治療，兩組均給予拜阿司匹林200mg/d抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣40mg/d調(diào)脂抗動脈硬化等基礎(chǔ)常規(guī)治療[1]，對照組給予馬來酸桂哌齊特注射液(商品名克林澳，北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020125)320mg/d靜滴，改善腦循環(huán)治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予尤瑞克林(商品名凱力康，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052065)0.15PNA/d靜滴治療，兩組患者均連續(xù)臨床治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前、后的臨床療效，分別記錄治療前和治療2周后的NIHSS評分。通過SWI技術(shù)分析兩組側(cè)支循環(huán)微血管顯示的改善情況，SWI側(cè)支循環(huán)顯示分級標(biāo)準(zhǔn)：0級：無側(cè)支循環(huán)顯示；1級：側(cè)支血管僅覆蓋梗死的部分區(qū)域；2級：側(cè)支血管覆蓋梗死的大部分范圍。觀察兩組患者用藥期間的不良反應(yīng)，包括血壓水平變化、惡心嘔吐、腹瀉、心悸、皮疹及監(jiān)測用藥前、后肝腎功能變化。

1.5 療效判定 根據(jù)兩組患者治療前、后神經(jīng)功能缺損程度評分(National institute of health stroke scale,NIHSS)進(jìn)行療效評定[2]。基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯效：NIHSS評分減少45%～90%，病殘程度1～3級；有效：NIHSS評分減少18%～45%；無效：NIHSS評分減少17%以下或增加18%以上，死亡。總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100.00%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%)〕

注：*與對照組對比，χ2=4.588，P<0.05。

2.2 兩組治療前、后SWI側(cè)支血管顯示分級比較 通過SWI分析，兩組治療前的側(cè)支血管均顯著減少或消失，兩組間側(cè)支血管顯示分級無顯著性差異。兩組治療后的側(cè)支血管數(shù)目均有增多，治療組側(cè)支血管顯示分級提高總例數(shù)33例(占82.50%)，對照組側(cè)支血管顯示分級提高總例數(shù)24例(占60.00%)，治療組側(cè)支血管顯示分級提高的比率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、后SWI側(cè)支血管顯示分級比較

注：*與對照組對比，χ2=4.943，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者均連續(xù)治療2周，治療組給藥24h內(nèi)出現(xiàn)1例血壓下降10%，下降至110/65mmHg(1mmHg=0.133kPa)，1例出現(xiàn)一過性心悸、惡心，未予特殊用藥處理，癥狀自行緩解。無出現(xiàn)皮疹、輸液反應(yīng)，無出現(xiàn)心、肝、腎功能損害及其他不良反應(yīng)。

3 討論

大面積腦梗死目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，國外較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：(1)CT顯示梗死面積至少大于大腦中動脈供應(yīng)區(qū)的2/3和或部分基底節(jié)區(qū)，有或無同側(cè)大腦前動脈或大腦后動脈供應(yīng)區(qū)梗死；(2)CT顯示梗死面積大于大腦中動脈供應(yīng)區(qū)的50%和DWI提示梗死體積>145cm3。2000年全腦血管病專題研討會通過的腦卒中分型分期治療建議草案規(guī)定為：大腦半球梗死超過1個腦葉、2個腦葉或以上，梗死直徑在5cm以上為大面積，也有稱梗死直徑>4cm并波及2個腦葉以上者，或梗死面積≥20cm2，小腦梗死面積大于小腦面積的1/3。

大面積腦梗死是指腦動脈主干閉塞后導(dǎo)致該動脈供血區(qū)的腦組織壞死、軟化，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。這類患者就診時大多數(shù)失去溶栓機(jī)會，將面臨可能發(fā)生缺血再灌注損傷及梗死后出血，因此急性期的治療顯得刻不容緩，主要是控制缺血性腦水腫,盡早有效挽救缺血半暗帶的缺血腦組織，開放并建立有效的側(cè)支循環(huán)，改善和恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，防止再灌注損傷和繼發(fā)腦出血而加重腦損傷。

側(cè)支循環(huán)改善主要為局部血管擴(kuò)張、血流速度增快及血管再生。目前改善側(cè)支循環(huán)最具代表的新藥就是尤瑞克林。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，通過激肽酶—激肽系統(tǒng)(KKS)發(fā)揮多種功能，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽(kinin)和血管舒張素(kallidin)，具有舒張作用，并可抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力，改善葡萄糖代謝，促進(jìn)缺血組織血管再生，具有很強(qiáng)的選擇性擴(kuò)張缺血部位的細(xì)小動脈，而不會發(fā)生“盜血現(xiàn)象”，增加缺血組織的血流量，降低腦梗死面積的擴(kuò)展。此外，正常情況下激肽在血漿的半衰期僅15～30s，無蓄積性，安全性高，不良反應(yīng)較輕。桂哌齊特為新一代具有弱鈣拮抗作用的內(nèi)源性腺苷增效劑，具有擴(kuò)張腦血管、改善梗死區(qū)的血供和促進(jìn)細(xì)胞營養(yǎng)代謝的雙重作用，被廣泛應(yīng)用于治療急性腦梗死，有良好療效和安全性[3]。

本文顯示尤瑞克林在治療大面積腦梗死中，具有良好的安全性和療效。治療組的癥狀改善總有效率為87.50%，明顯高于對照組的67.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組側(cè)支血管顯示分級提高總例數(shù)33例(占82.50%)，對照組側(cè)支血管顯示分級提高總例數(shù)24例(占60.00%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

可以看出兩種藥物的藥理有不同點(diǎn)，也有相同點(diǎn)，本文中顯示，尤瑞克林聯(lián)合桂哌齊特治療比單用桂哌齊特治療大面積腦梗死有更好的臨床效果，較好地促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的早期建立，并改善神經(jīng)功能缺損癥狀?？赡芘c腦側(cè)支循環(huán)結(jié)構(gòu)、開放的程度、次序有關(guān)。腦側(cè)支循環(huán)分為三級，一級為Willis環(huán)，二級為經(jīng)眼動脈逆流及軟腦膜動脈吻合，三級為新生動脈血管。當(dāng)顱內(nèi)供血動脈發(fā)生急性或慢性狹窄及閉塞時，一級側(cè)支循環(huán)首先開放，如果一級側(cè)支循環(huán)無法提供足夠的血流灌注，二級及三級側(cè)支血管將會建立。一項(xiàng)大鼠局灶性腦缺血半暗帶血流量影響的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，尤瑞克林治療后能立即增加部分急性腦梗死患者的早期側(cè)支循環(huán)代償并不導(dǎo)致盜血現(xiàn)象，能開啟缺血區(qū)的二級側(cè)支，增加腦缺血區(qū)軟腦膜的血流灌注。諸多此類的研究還需要更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)二級及三級側(cè)支血管的開放。

目前評估側(cè)支循環(huán)的影像學(xué)方法和評分系統(tǒng)還很不一致，傳統(tǒng)血管造影術(shù)如DSA目前仍然是最好的觀察側(cè)支循環(huán)的方法，但實(shí)際臨床上應(yīng)用起來，困難重重。常規(guī)MRI與MRA技術(shù)能在早期對急性腦梗死進(jìn)行診斷，但對病灶局部的血流灌注卻不能較好顯示，而磁敏感加權(quán)成像(SWI)則是近年研究的一種技術(shù)，相對于傳統(tǒng)的常規(guī)MRI等更有優(yōu)勢，對血凝塊、鐵質(zhì)、脫氧血紅蛋白以及小靜脈血管等順磁性物質(zhì)有更好的敏感特性，有助于觀察梗死灶中央、周圍的靜脈結(jié)構(gòu)的清晰顯示，小靜脈的清晰顯示，則表明了側(cè)支循環(huán)的建立良好，再灌注的形成，缺血區(qū)域的血液供應(yīng)得到了一定恢復(fù)，而反應(yīng)血流灌注及組織可存活情況是評估急性腦梗死的重要部分之一[5]。因此，SWI是一種更新的T2技術(shù)，對小靜脈及血液代謝產(chǎn)物極為敏感，有望成為無創(chuàng)評價(jià)腦梗死發(fā)生、發(fā)展與治療隨訪、判斷預(yù)后的影像有效手段[6]。

綜上所述，開放側(cè)支循環(huán)能增加梗死區(qū)血液循環(huán)的灌注，并提高微循環(huán)的缺血耐受，從而減輕微循環(huán)障礙，使得藥物最大限度地抵達(dá)缺血區(qū)。而手術(shù)直接干預(yù)側(cè)支循環(huán)仍是存在爭議的，仍需要大規(guī)模的研究證實(shí)。隨著影像學(xué)技術(shù)日新月異的發(fā)展，隨著研究的增多，必將制定出側(cè)支循環(huán)評估的國際標(biāo)準(zhǔn)及更多類似尤瑞克林的藥物。