郭聰芳，王峪(通信作者)

天津市第一中心醫(yī)院急診科 (天津 300192)

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，約占腎臟腫瘤的90%，全世界全年約有10萬人死于腎癌[1]。腎癌患者早期無明顯癥狀，出現(xiàn)癥狀后約60%的患者進(jìn)入晚期，3年生存率<5%，平均生存時間3～33個月。由于該病對化療和放療不敏感，手術(shù)干預(yù)是主要治療方法[2]。但對晚期腎癌患者來說，手術(shù)效果較差或已喪失手術(shù)機會。傳統(tǒng)治療方法如放療、化療及激素治療收效甚微。因此臨床迫切需要尋求其他有效治療手段。

腎癌是一種免疫原性較強的腫瘤，其腫瘤細(xì)胞通過多種機制產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境，以逃避免疫攻擊，如破壞有效抗原遞呈、下調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞作用、上調(diào)促進(jìn)免疫耐受及T細(xì)胞“無能”通路等，這是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。腫瘤免疫治療旨在靶向機體免疫系統(tǒng)，刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。近年來，免疫檢查點在腫瘤免疫治療的研究中受到越來越多的關(guān)注，免疫檢查點是指機體免疫系統(tǒng)中維持自身免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控分子，主要包括細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡分子-1(PD-1)、T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴細(xì)胞活化基因-3(LAG-3)、IDO等。免疫檢查點抗體治療可通過單克隆抗體特異性阻斷免疫檢查位點，消除其免疫抑制功能，從而抑制腫瘤生長。本研究將就免疫檢查點抑制劑在腎癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CTLA-4抑制劑

T細(xì)胞自身表達(dá)CTLA-4為B7分子受體，CTLA-4表達(dá)隨T細(xì)胞的活化而上調(diào)，且其與CD80 /CD86的親和力較CD28高，因此CTLA-4可競爭性結(jié)合CD80 /CD86，避免T細(xì)胞的過度活化[3]。在T細(xì)胞激活的同時誘導(dǎo)CTLA-4，后者可以結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞(APCs)表面B7分子，從而競爭性地抑制CD28與B7的結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活，是一種T細(xì)胞活化的主要負(fù)性反饋因子[4]。CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab是首個被美國FDA批準(zhǔn)靶向免疫檢查點的治療藥物。Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，Ipilimumab可有效抑制腎細(xì)胞癌進(jìn)展[5]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1與CTLA-4具有30%結(jié)構(gòu)同源性，其胞外區(qū)由1個IgV樣結(jié)構(gòu)域組成，該結(jié)構(gòu)域可與配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化[6]。PD-1具有PD-L1和PD-L2兩種配體。在T細(xì)胞激活后的效應(yīng)階段，當(dāng)激活的T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊時，因腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD- L1，其與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后啟動負(fù)性抑制信號，使激活的T細(xì)胞受到抑制而無法發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)[7]。Nivolumab是一種人源化PD-1單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗顯示，33例難治性腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)患者的數(shù)據(jù)表明，從0.1 mg/kg到10 mg/kg的每一劑量均有較強的抗腫瘤活性，其中9例患者(27%)有客觀療效[8]。治療1年后，5例患者仍具有療效，18例患者在24周后病情穩(wěn)定及部分緩解。Ⅱ期臨床試驗顯示，168例患者每3周給予3種不同劑量，客觀緩解率(ORR)為20%～22%[9]。一項98例患者的Ⅰb臨床試驗顯示，在治療初始即有腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的中位數(shù)增長了69%，其中CD4+淋巴細(xì)胞中位數(shù)增長了180%，CD8+淋巴細(xì)胞中位數(shù)增長了117%。與γ-干擾素(IFN-γ)反應(yīng)相關(guān)的促炎性標(biāo)志物，如趨化因子CXCL9和10也被上調(diào)[10]?？梢奛ivolumab治療引起了患者腫瘤微環(huán)境的重要改變。單藥PD-L1抑制劑Atezolizumab的隨機Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，103例患者中ORR為25%，淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)>1%患者(n=54)ORR為28%[11]。

3 免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療

Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療首先在一項Ⅰ期試驗中進(jìn)行了評估，研究對象包括治療早期和以前接受過治療的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者[12]。Ⅲ期臨床試驗選擇Nivolumab(3 mg/kg)-Ipilimumab(1 mg/kg)給藥方案，總反應(yīng)率為45.5%,2年總生存率達(dá)到69.6%。該結(jié)果被Ⅲ期CheckMate214研究所證實。在中危和低危腎癌患者中，Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療

[3]孟祥龍，蘇慶軍，魯世寶，等.退變性腰椎側(cè)凸選擇性短節(jié)段固定融合的手術(shù)治療[J].脊柱外科雜志，2010，8(2)：82-85.

[4]吳海龍，丁文元，郭金庫，等.退變性腰椎側(cè)凸兩側(cè)椎間高度及關(guān)節(jié)突矢狀角參數(shù)特點及其對側(cè)凸的影響[J].中國脊柱脊髓雜志，2011，21(7)：573-577.

[5]Murata Y,Takahashi K,Hanaoka E,et al.Changes in scoliotic curvature and lordotic angle during the early phase of degenerative lumbar scoliosis[J].Spine,2002,27(20):2268-2273.

[6]吳海龍，丁文元，劉西斌，等.退變性腰椎側(cè)凸椎體終板Modic改變的分布情況及其影響因素[J].中國脊柱脊髓雜志，2011，21(4)：285-289.

[7]龍厚清，陳應(yīng)東，謝文翰，等.后路長、短節(jié)段固定結(jié)合有限減壓治療退變性腰椎側(cè)凸的比較研究[J].中國臨床解剖學(xué)雜志，2012，30(5):568-572.

[8]丁文元，郭召，申勇，等.后路有限減壓、固定、融合治療退行性腰椎側(cè)凸合并椎管狹窄癥[J].中華骨科雜志，2010，30(3)：232-236.

[9]Kokkonen SM,Kurunlahti M,Tervonen O,et al.Endplate degeneration observed on magnetic resonance imaging of the lumbar spine:correlation with pain provocation and disc changes observed on computed tomography discography[J].Spine,2002,27(20):2274-2278.

[10]解京明，張穎，王迎松.經(jīng)后路手術(shù)治療合并椎管狹窄的退變性腰椎側(cè)彎[J].中國修復(fù)重建外科雜志,2008,22(6):711-714.

優(yōu)于舒尼替尼(ORR分別為42%和27%)(P<0.0001)(包括9%的CR率)，總生存期(OS)分別為小于26個月和26個月(危險比0.63，P<0.0001),但無進(jìn)展生存時間(PFS)無明顯改善[13]。Ⅱ期試驗TITAN-RCC(NCT02917772)和OMNIVORE(NCT03203473)將評估在晚期ccRCC患者接受Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療的潛在益處。局限性腎癌患者在切除腫瘤前使用免疫檢查點抑制劑的新輔助治療方案可能引起更大的抗腫瘤效應(yīng)[14]。在高危局限性腎癌患者切除腫瘤后進(jìn)行Atezolizumab(IMMotion 010)、pembrolizumab(Keynote 564)，以及Nivolumab和Ipilimumab(CheckMate 914)與安慰劑相比的Ⅲ期試驗正在進(jìn)行。

4 其他免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點Lag-3是免疫球蛋白超家族的一員，其與CD4分子具有較高的相似性，Tim-3是一種單跨膜分子，在各種免疫細(xì)胞中表達(dá)并與其配體，包括MHCⅡ在內(nèi)相互作用，以誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的抑制[15-16]。到目前為止，IMP321(一種作為MHCⅡ類增強因子的可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白)的初步Ⅰ期試驗結(jié)果顯示，其在晚期腎癌安全性尚可[17]。其他有潛力的分子，包括抗LAG-3 LAG525(NCT02460224)和抗TIM-3 MBG453(NCT02178722)均作為單一性藥物治療，同時與抗PD-1 PDR001用于治療難治性腎癌的試驗正在進(jìn)行中。

IDO1被視為新的免疫檢查點，其為哺乳動物體內(nèi)催化必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)循犬尿氨酸途徑(KP)分解代謝的首個限速酶。IDO1既可以在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，也可以在宿主的抗原提呈細(xì)胞中表達(dá),如在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞中表達(dá)而誘導(dǎo)T細(xì)胞對腫瘤抗原的耐受。通過表達(dá)IDO1，腫瘤可以創(chuàng)造一個免疫抑制的微環(huán)境阻斷抗腫瘤的免疫反應(yīng)[18-19]。Epacadostat直接抗IDO1，在一項Ⅰ/Ⅱ期的聯(lián)合試驗中，epacadostat聯(lián)合pembrolizumab安全性較好，3/4級不良事件的發(fā)生率僅為18%(n=62)。在ccRCC患者(n=11)中，27%患者有持續(xù)的客觀療效[20]。

免疫檢查點的抗體藥理學(xué)與其他治療單克隆抗體相似，其藥代動力學(xué)曲線呈線性，由于它們被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，其分布和清除與肝或腎功能無關(guān)。雖然劑量不會影響針對PD-1/PD-L1檢查點藥物的有效性和安全性，但劑量和毒性與抗CTLA-4 Ipilimumab有明顯的相關(guān)性。目前尚不清楚PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)是否影響這些藥物的藥代動力學(xué)。免疫檢查點抑制劑為ccRCC的治療提供了新的機會。FDA批準(zhǔn)的治療晚期ccRCC患者的方案目前包括二線治療中使用Nivolumab單藥療法，一線治療中使用Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合治療。Atezolozumab和bevacizumab聯(lián)合治療可能很快成為難治性患者的另一種選擇。免疫檢查點抑制劑與抗血管生成療法與其他免疫調(diào)節(jié)療法的聯(lián)合將成為更適合的治療策略部分。

雖然免疫檢查點抑制劑表現(xiàn)出可喜的治療效果，但其在部分患者中的低緩解率和免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，需要進(jìn)一步尋找有效的生物標(biāo)記物預(yù)測其療效及不良反應(yīng)。對免疫檢查點抑制劑的應(yīng)答是一個復(fù)雜過程，目前預(yù)測免疫檢查點抑制劑治療療效的生物標(biāo)記物主要分為以下幾類：免疫細(xì)胞(CD4+、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞等)，蛋白質(zhì)表達(dá)(PD-L1的基礎(chǔ)水平表達(dá)，CD8+T細(xì)胞中IFN-γ信號傳導(dǎo)的喪失)，突變和新抗原(新抗原表達(dá)的腫瘤克隆消除，減少新抗原負(fù)擔(dān))，表觀遺傳簽名[21]。盡管已完成若干預(yù)測性生物標(biāo)記物研究，但是，這些生物標(biāo)記物需得到大量臨床驗證。