秦怡男

天津市公安醫(yī)院 (天津 300000)

胃食管反流病是因胃食管腔過度接觸胃液而引起的一種慢性消化系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)為胃灼熱和反酸，并伴有吞咽疼痛、聲嘶、咽部不適、異物感等癥狀。胃食管反流病作為一種酸相關性疾病，具有較高的發(fā)病率。尤其隨著人口老齡化的進程加快及生活習慣的改變，胃食管反流病的發(fā)病率逐年上升，嚴重影響患者的生命質(zhì)量。目前，臨床醫(yī)師對于胃食管反流病患者的治療雖持有不同意見，但總治療原則不變，即改變生活方式、藥物治療和手術(shù)治療，其中抑制胃酸分泌是藥物治療中的重要措施。而質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)具有較強的抑酸作用，成為胃酸分泌異常及相關疾病的一線藥物[1]?，F(xiàn)就PPI治療胃食管反流病患者的研究進展作如下闡述。

1 胃食管反流病的發(fā)病機制和危險因素

目前，胃食管反流病的發(fā)病機制尚未完全明確，但可以肯定該病是由多種因素共同參與和作用的結(jié)果。以往臨床對于胃食管反流病發(fā)病機制的研究主要集中于反流發(fā)生機制，但近年來廣大學者開始多方面探索胃食管反流病的發(fā)生、發(fā)展過程。朱寶宇等[2]研究指出，胃食管反流病的發(fā)病機制包括兩個方面，即抗反流防御功能異常和反流物對食管黏膜的攻擊作用。其中抗反流防御功能異常主要指食管抗反流屏障結(jié)構(gòu)功能下降、食管清除功能降低和食管黏膜屏障功能降低。而反流物對食管黏膜的攻擊是通過反流物中的損傷因子對食管黏膜造成的損傷，如胃酸、膽汁酸、胃蛋白酶等。此外，胃十二指腸功能異常也可引起胃食管反流病，如胃潴留擴張、食物排空延時、高胃酸狀態(tài)等。

尹延偉等[3]研究中，采用中文版反流性疾病問卷對303例患者進行調(diào)查，通過多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、體重指數(shù)、過飽食、飲酒是胃食管反流病的獨立危險因素。

2 PPI臨床藥理作用

2.1 抑制胃酸

胃酸分泌是通過膜上的H+-K+-ATP酶(質(zhì)子泵)進行離子交換而產(chǎn)生。而PPI被吸收入血后，迅速進入胃壁細胞內(nèi)，與H+-K+-ATP酶共價結(jié)合形成二硫鍵，使質(zhì)子泵不可逆地失活，進而阻斷酶的轉(zhuǎn)運，抑制質(zhì)子泵的胃酸分泌功能。李濤和鄒莉霞[4]研究中，將54例確診為胃食管反流病的患者隨機分為兩組，對照組采用雷尼替丁(H2受體阻滯藥)治療，300 mg/d，治療組采取奧美拉唑(PPI)治療，40 mg/d，療程均為8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組和治療組的治療總有效率分別為57.69%和92.86%。由此說明，與H2受體阻斷藥相比，采用PPI治療胃食管反流病患者的臨床療效較優(yōu)。但PPI容易在酸性環(huán)境中被降解，故臨床口服給藥時應采用膠囊劑或片劑，以避免胃酸的破壞。

2.2 抗幽門螺桿菌作用

據(jù)報道，PPI可抗幽門螺桿菌感染。其原因在于：(1)PPI具有直接殺菌作用，即通過抑制幽門螺桿菌細胞壁ATP酶活性而破壞細菌胞壁，進而起到殺菌作用；(2)PPI可破壞細菌生長環(huán)境；(3)PPI通過抑制胃酸分泌，可提高胃內(nèi)pH[5]。同時，PPI還具有保護胃黏膜的作用，但其作用機制還需臨床進一步驗證。

3 PPI種類及治療

PPI分為兩大類，即可逆型PPI和不可逆型PPI。目前，國內(nèi)常用的PPI有奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)及新上市的瑞伐拉贊(revaprazan)和沃諾拉贊(vonoprazan)。其中，前五種均為不可逆型PPI，而后兩種屬于可逆型PPI。

3.1 奧美拉唑

奧美拉唑是第一代PPI，為脂溶性弱堿性藥物，具有較強的抑制胃酸作用，且對H2受體拮抗藥不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌同樣具有較強的抑制作用。同時可迅速緩解胃灼熱癥狀，故臨床常用作治療胃食管反流病患者的一線藥物。吳一芳[6]研究指出，奧美拉唑治療胃食管反流病患者的療效確切，可快速減輕患者臨床癥狀，有效改善胃鏡檢查結(jié)果，且不良反應少。但奧美拉唑單次給藥時生物利用度約為35%，反復給藥的生物利用度可達60%，起效較慢，需長期用藥。

3.2 蘭索拉唑

蘭索拉唑為苯并咪唑類化合物，其分子式為C16H14F3N3O2S，具有較強的親脂性，可迅速穿透細胞膜發(fā)揮抑酸作用，生物利用度較奧美拉唑高。葛軍娥[7]研究中，將100例胃食管反流病患者隨機分為兩組，對照組采取奧美拉唑治療，觀察組采用蘭索拉唑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組癥狀緩解效果較優(yōu)，且不良反應總發(fā)生率較低，說明蘭索拉唑治療胃食管反流病患者的效果更佳，且用藥安全性更高。

3.3 泮托拉唑

泮托拉唑為第三代PPI，在弱酸環(huán)境中較同類藥物更為穩(wěn)定，被激活后僅與質(zhì)子泵上活化部位兩個位點結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑則與更多的活化部位兩個位點結(jié)合，故泮托拉唑具有高度選擇性，且生物利用度在75%以上，高于奧美拉唑。張家興等[8]研究中，利用計算機檢索Medline、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫收集泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流病患者的隨機對照試驗研究，共納入8個文獻，結(jié)果顯示，對于Ⅰ～Ⅲ級胃食管反流病患者，泮托拉唑的內(nèi)鏡治愈率及癥狀緩解率均較雷尼替丁高，說明泮托拉唑治療胃食管反流病患者的療效優(yōu)于雷尼替丁，但兩者安全性和耐受性相似。

3.4 雷貝拉唑

雷貝拉唑抑制H+-K+-ATP酶速度較快，且與其他PPI不同的是，雷貝拉唑的藥物間相互作用小，安全性高。付勇和周宇[9]研究中，將65例胃食管反流病患者隨機分為兩組，對照組給予奧美拉唑治療(20 mg/d)，治療組采用雷貝拉唑治療(10 mg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療組胃鏡檢查結(jié)果改善率較高，臨床癥狀及胃鏡治愈率均較高，不良反應發(fā)生率較低。由此可見，與奧美拉唑相比，雷貝拉唑抑制胃酸分泌的作用強且持久，且該藥夜間酸突破現(xiàn)象的發(fā)生率較低，利于促進胃食管黏膜修復。

3.5 埃索美拉唑

埃索美拉唑是奧美拉唑的純左旋異構(gòu)體，是第一個以單一異構(gòu)體存在的PPI。但埃索美拉唑的藥效學和藥動學與奧美拉唑相比明顯不同，其代謝過程具有立體選擇性，且生物利用度較高，抑酸作用較強。胡慧和詹凌青[10]研究中，分別對86例反流性食管炎患者采用奧美拉唑治療(對照組)和埃索美拉唑治療(治療組)，開始劑量均為40 mg/d，治療4周改為20 mg/d，治療8周后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療組治療有效率較高，且24 h食管pH>4的時間較長。由此可見，埃索美拉唑能有效控制疾病癥狀，控酸能力較高。

3.6 瑞伐拉贊

瑞伐拉贊是新一代的可逆型PPI，也是唯一上市的鉀離子競爭性酸泵抑制藥，具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH時穩(wěn)定的特點。與傳統(tǒng)的質(zhì)子泵相比，瑞伐拉贊通過抑制質(zhì)子泵中的K+而發(fā)揮抑酸作用，與質(zhì)子泵失活無關，可明顯減少夜間酸突破現(xiàn)象的發(fā)生。據(jù)臨床和動物實驗表明，與不可逆型PPI或(及)H2受體阻滯劑相比，瑞伐拉贊起效更快，且對其他的酶影響較小。此外，其藥效與口服劑量呈線性關系，說明可通過調(diào)節(jié)藥物劑量達到控制胃酸的目的，滿足不同患者的個體化治療[11]。但瑞伐拉贊口服生物利用度較低，且具有明顯的首過消除及低水溶性，仍需臨床進一步改進。

3.7 沃諾拉贊

沃諾拉贊為鉀離子競爭性酸泵抑制藥，是一種新型的可逆型PPI。陸慧和陳祥峰[12]研究指出，與以往的PPI明顯不同，沃諾拉贊具有3大優(yōu)勢：(1)藥物原型發(fā)揮作用，無須體內(nèi)活化，起效迅速；(2)半衰期長，抑酸作用強且持久，可晝夜抑酸；(3)不受人體CYP2C19基因多態(tài)性影響，無明顯差異。但臨床應用中應注意肝臟方面的不良反應。

4 小結(jié)

PPI是目前臨床治療胃食管反流病患者的重要藥物，特別是新型PPI的不斷出現(xiàn)，大幅度提升了臨床療效。且隨著臨床對胃食管反流病發(fā)病機制研究的不斷深入，未來還會研發(fā)出更為有效的PPI，以改善患者預后。但在臨床工作中醫(yī)師應根據(jù)患者病情選擇合適的藥物，并注意監(jiān)測藥物療效和不良反應。