朱金霞，高萍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液腫瘤科，河南 鄭州 450000)

索拉非尼作為一種多激酶抑制劑，能抑制PDGFR、VEGF等靶點(diǎn)的同時，還可阻斷mek/raf等信號傳導(dǎo)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞再生。索拉非尼不僅能顯著提高患者的生活質(zhì)量，延長壽命，而且能增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心。但其在抑制VEGF及PDGF的同時，皮膚毛細(xì)血管首先被損傷。眾所周知，皮膚是人體第一保護(hù)屏障，但是也最容易受到傷害，皮膚接觸外界壓力時，毛細(xì)血管再次受到損傷，皮膚毒性就會加重[1]，使用索拉非尼后的過度抑制可能導(dǎo)致汗腺的生理性改變[2]、降低毛細(xì)血管的恢復(fù)能力[3]，進(jìn)而導(dǎo)致血管自我修復(fù)能力喪失，甚則血管發(fā)生退行性病變[4]，皮膚毒性產(chǎn)生，其中最常見的是皮疹和手足綜合征，常常在服用后4～6周出現(xiàn)，甚則自服用當(dāng)天起全身瘙癢、皮疹就會出現(xiàn)?；颊唧w質(zhì)不同，反應(yīng)輕重亦不一，我們要發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合減輕索拉非尼的副作用。本文從臟腑論治索拉非尼的皮膚毒性，闡釋如下。

1 從心論治索拉非尼的皮膚毒性

血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)抑制劑(此文指索拉非尼)抗血管生成的同時，阻斷了其他細(xì)胞生長通路，如：血小板衍生生長因子受體和其他一些酪氨酸激酶，皮膚毒性隨之發(fā)生，如：手足綜合征，皸裂、干燥、皮疹、斑禿、甲溝炎等。這些均可歸屬于古代中醫(yī)學(xué)中“血燥”“斑疹”等范疇，其中描述了多種疼痛、瘙癢、瘡瘍等癥狀，正如《素問病機(jī)十九條》所言：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”可見心功能的損傷是導(dǎo)致皮膚毒性的一個重要元素。下面筆者論述皮膚毒性與心火的關(guān)系，進(jìn)而明確清心火的重要性。

1.1 心在五行中屬火

此處“心”古今醫(yī)家大多理解為“火”，心屬火，為陽中之陽，又稱“火臟”，火熱熾盛，熏蒸皮膚，煎灼津液，生風(fēng)化燥，燒灼皮膚，繼而出現(xiàn)紅腫、風(fēng)團(tuán)、瘙癢、疼痛。“勞汗當(dāng)風(fēng)……心屬火，后化熱，故瘡瘍屬于心也?！泵鞔t(yī)家吳昆如是寫道，此可解釋為：熱甚則痛，熱微則癢，瘡乃熱之甚也，火灼肌肉，近則痛，遠(yuǎn)則癢，火熱燒灼則成爛瘡，則心為火，故屬之。

1.2 心布于表

追溯到古代，諸多醫(yī)家均對心與表關(guān)系作出闡釋，如：“心屬陽，居膈上，心布于表也?！瘪R蒔如是說?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》曰：“肝生左，肺藏右，心布表?！睆堉韭斦撌鲂牟加诒頃r解釋道：“心為陽臟而主火，火性升發(fā)炎散，故心氣布于表。”皮膚在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)被解釋為：包裹于身體表面-皮膚(身體表面包在肌肉外面的組織)，與外界自然一切事物相通，發(fā)揮保護(hù)、排泄、調(diào)節(jié)體溫和感受外界刺激等作用的一種器官，在人體器官分布面積上處于第一位。所以此處之“表”可理解為皮膚也。

1.3 心主血脈，其華在面，在液為汗

心主血脈包括兩個方面，其中與皮膚毒性的產(chǎn)生密切相關(guān)的為：心主脈。心氣調(diào)控脈管舒縮，血液周流全身而不瘀滯，脈管通暢，進(jìn)而濡養(yǎng)周身皮膚?！靶闹厦}也，其榮色也”，榮色，意在表明心氣足，血流通暢，可供給皮膚新陳代謝，發(fā)揮汗腺正常排泄功能。心在液為汗，汗液化生的源泉為心血和心精，所謂“奉赤化血”?！端貑枴の迮K生成論》言：“心在液為汗?！毙难渥悖够性磩t可滋潤皮膚，心火過盛，則汗出過多，皮膚干燥、脫皮隨之出現(xiàn)；心血化生不足則導(dǎo)致血虛生風(fēng)，風(fēng)燥傷于肌膚，則肌膚失養(yǎng)，進(jìn)一步導(dǎo)致全身瘙癢，甚則導(dǎo)致皮膚干燥、脫屑。

1.4 心藏神，主神志

《素問·靈蘭秘典論篇》云:“心者，君主之官，神明出焉。”此處“神明”可理解為人的意識、思維、情志的作用。腫瘤患者多情緒焦慮，服用索拉非尼后因藥物副作用，加重心理負(fù)擔(dān)，甚則驚恐不安。瘙癢為人的主觀感受，即心的感受，此為心主神明的體現(xiàn)，心主神明，神明宜靜，瘙癢日久，劇烈難忍，則會擾動心神，出現(xiàn)煩躁不安、乏力失眠的癥狀，從而增加患者心理負(fù)擔(dān)，而長期的負(fù)性情緒積累又會降低免疫力，影響藥效。

2 從肺論治索拉非尼的皮膚毒性

2.1 肺氣宣發(fā)溫養(yǎng)皮膚

肺在保持呼吸通暢的同時，將營養(yǎng)物質(zhì)傳輸至全身。通過肺氣的宣發(fā)，周流全身，將脾傳輸?shù)椒蔚乃染⒁草斪⑷?，傳輸衛(wèi)氣，外達(dá)皮毛，以溫養(yǎng)分肉，充養(yǎng)皮膚，調(diào)節(jié)腠理?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“手太陰氣絕，則皮毛焦?！焙唵蝸碚f就是肺氣供養(yǎng)皮毛生長。肺氣不足則皮毛不生；肺氣失宣，則皮毛枯槁、脫屑?！靶霸诜危瑒t病皮膚痛”[5]，索拉非尼常見皮膚毒性之一為皮疹，而皮疹按程度分為四級：皮膚出現(xiàn)丘疹、紅斑、瘙癢、小膿皰，可歸為Ⅰ級；癥狀輕，無需干涉，丘疹膿皰的覆蓋面積 <50% ，日常生活不受限制，歸為Ⅱ級；Ⅲ級、Ⅳ級由于丘疹、膿皰、皮疹分布面積廣，疼痛明顯、流膿藥物干預(yù)是必要的。索拉非尼所致皮膚毒性反應(yīng)多屬肺衛(wèi)受損所致，肺失宣發(fā)，衛(wèi)氣不得開合，腠理失司，導(dǎo)致皮膚病。

2.2 肺氣足則皮膚堅(jiān)

另外，還需重視補(bǔ)肺，《素問·痿論》指出:“肺主身之皮毛?！狈沃饕簧碇畾?，皮乃肺之合也，發(fā)生于皮，肺氣足，皮毛生養(yǎng)有源，汗化有度，皮毛紅潤不致脫屑、發(fā)斑。反之，肺氣虛弱，肌膚失養(yǎng)，則毛發(fā)枯槁，甚至導(dǎo)致脫發(fā)。

3 從脾論治索拉非尼的皮膚毒性

《內(nèi)經(jīng)》言：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！逼⒅鬟\(yùn)化水濕，行津助載，若脾主運(yùn)化水濕的功能失常，浸淫于皮膚，水濕不得散布，則發(fā)為水腫、脹滿。濕熱浸漬，浸淫肌膚，則發(fā)為濕疹、瘡瘍。

3.1 脾主統(tǒng)血，在體合肉，主四肢

《景岳全書》記載：“脾主統(tǒng)血，脾氣虛則不能收澀.”脾主統(tǒng)血實(shí)乃脾氣之運(yùn)化、固攝發(fā)揮作用。脾氣為后天之氣，成于元?dú)舛?，受營氣滋潤，協(xié)同于衛(wèi)氣，固攝血液在脈中運(yùn)行，脾氣虛，可見皮膚委黃；脾氣滯于脈中，發(fā)為紫癜、丘疹、膿皰?！端貑枴ゐ粽摗费?“脾主身之肌肉?！币嘤小鹅`樞·五變》曰:“肉不緊，腠理疏，則善病風(fēng)?！逼⑹Ы∵\(yùn)，轉(zhuǎn)輸無力，四肢營養(yǎng)缺乏，筋脈枯槁，皮膚干燥、龜裂。

4 從肝論治索拉非尼的皮膚毒性

肝主疏泄而藏血。中醫(yī)認(rèn)為瘙癢的主要致病因素是“風(fēng)”，而“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，肝藏血筋脈肌肉得以濡養(yǎng)，皮膚紅潤有光澤，若血不榮膚，在體表可見大片風(fēng)團(tuán)、紅斑、皮膚干燥甚則脫屑，可歸為“血虛風(fēng)燥”。肝具有維持全身氣機(jī)疏通暢達(dá)、條達(dá)而不致瘀的作用。癌癥患者，常年擔(dān)心病情加重而抑郁寡歡，形成肝氣郁結(jié)的證候。服用索拉非尼后出現(xiàn)皮膚毒性的肝郁氣滯患者，此時暢情志、解郁結(jié)為當(dāng)務(wù)之急。各種類型的腫瘤無論何種分期都會伴隨情志不遂、肝郁氣滯。積郁在心、肝郁氣滯、憂思傷脾，五臟失去陰平陽秘之平衡，木火刑金，而致皮膚毒性的發(fā)生。

5 驗(yàn)案舉隅

筆者有幸侍診于高萍教授(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液腫瘤科主任)，其臨床采用中醫(yī)辨證論治索拉非尼皮膚毒性，效果良好，現(xiàn)列舉高萍教授所治病案1例，介紹如下。

黃某，男70歲，退休職工，2018年2月22日確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。行手術(shù)治療、TACE、化療4個周期后病情進(jìn)展，于 2019年1月16日口服索拉非尼(200 mg qd po)，服藥1個月后出現(xiàn)皮疹、皮膚干燥、脫屑，以手足部尤甚，瘙癢異常，于診所應(yīng)用激素類藥膏后仍不緩解，遂求診于中醫(yī)，癥見：全身多發(fā)皮疹，局部脫屑，流膿，瘙癢異常，心煩，納差，失眠，夜眠不足3 h，小便短赤，大便干。舌尖紅，苔黃，脈弦。予水牛角9 g、生地黃10 g、玄參9 g、連翹12 g、金銀花12 g、竹葉心10 g、梔子9 g，桑白皮12 g、枇杷葉15 g、川貝母10 g、生白術(shù)15 g、炒白術(shù)15 g、雞內(nèi)金15 g、柴胡15 g、酸棗仁15 g、茯神12 g、全蝎3 g。7劑，水煎服，早晚溫服?；颊叻?天后，再診，刻下見：全身散在陳舊樣皮疹，局部已結(jié)痂，無流膿，瘙癢較前減輕，心煩緩解，納轉(zhuǎn)好，二便調(diào)。舌微紅，苔薄白，脈稍弦。辨證論治后，上藥去犀角、梔子、連翹，加用桔梗15 g、枳殼12 g，14劑，水煎服。患者服藥后皮疹消退，無瘙癢，流膿、納可，眠可，二便調(diào)。舌紅，苔薄白，脈緩和有力。遂繼續(xù)服用索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌。

按：高萍教授治療此案，注重于清心火、安心神，同時注重宣肺健脾、搜風(fēng)通絡(luò)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸盁嵋趦?nèi)，治以咸寒，佐以甘苦。”遂用水牛角(犀角乃國家保護(hù)動物)清熱解毒，生地滋陰涼血，玄參清涼瀉火、解毒滋陰，共奏清熱而養(yǎng)陰之效。連翹、金銀花、竹葉心歸心經(jīng)，清心火，解熱毒，輕清透泄，使熱邪有外達(dá)之機(jī)，體現(xiàn)“入營尤可透熱轉(zhuǎn)氣”。桑白皮、枇杷葉、川貝母宣肺而養(yǎng)陰；生白術(shù)、炒白術(shù)、雞內(nèi)金健脾養(yǎng)胃，以防寒涼藥物滋膩傷胃；柴胡以疏肝解郁，減少郁滯。酸棗仁；茯神安心神，蟲類藥物全蝎搜風(fēng)通絡(luò)、以毒攻毒。后癥狀好轉(zhuǎn)后，去犀角、梔子、連翹，加用桔梗15 g、枳殼12 g。寒涼藥物苦寒礙胃，故去之。加用桔梗、枳殼一升一降，達(dá)到宣降肺氣、暢通氣機(jī)的效果，臨床療效好。

6 結(jié)語

索拉非尼作為一種新型靶向藥物，在延長患者壽命，提高生活質(zhì)量的同時，其皮膚毒性成為困擾患者的一大難題。高萍教授著重從臟腑考慮，根植于病機(jī)十九條：“諸痛癢瘡，皆屬于心”，癢痛在表，其本在心火。高教授著重清心火，多用生地、水牛角、玄參、連翹、金銀花、竹葉等清熱之品；著眼于“肺在體合皮，其華在毛”，肺氣損傷，失于宣發(fā)開合，腠理失司，皮膚毒性自然而生。其倡導(dǎo)宣肺不忘補(bǔ)肺氣，用貝母、桑白皮等宣肺氣之品；立足于“脾運(yùn)化水濕”采用健脾之品，多用黃芪、白術(shù)、雞內(nèi)金、太子參等平補(bǔ)脾氣之藥?；凇帮L(fēng)”與皮膚瘙癢的關(guān)系，從“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”出發(fā)，應(yīng)用平肝疏肝之品，如柴胡、白芍、香附、佛手等。臨證加減，體現(xiàn)“治病求本”的思想。