劉夢真綜述，劉 群審校

0 引 言

1983年澳大利亞的兩名學者發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)酸性環(huán)境下存活著一種細菌，根據(jù)其特性命名幽門螺旋桿菌。自1983年至今，全球召開多次會議并提出不同的共識意見，認為幽門螺旋桿菌是一種感染性疾病，可以通過口-口、糞-口途徑進行傳播，且與慢性胃炎、消化性潰瘍和胃腺癌等胃腸道疾病的發(fā)展有關(guān)，還參與其他胃外疾病的發(fā)展。幽門螺旋桿菌在全球廣泛存在，嚴重威脅著人民的健康，幽門螺旋桿菌根除率在近幾年的臨床實踐中沒有得到很好地改善。據(jù)統(tǒng)計，2000-2010年Hp平均根除率為80%～90%，2010-2014年Hp平均根除率為80%～70%，2014年至今Hp平均根除率60%～70%，對耐藥菌株感染的根除率可下降至40%～60%。從數(shù)據(jù)上可得知Hp根除率正逐年下降，導致這種現(xiàn)象的原因是多方面的，我國學者在Hp根除方面做了不斷的探索，筆者將從影響根除Hp的幾大因素進行概述。

1 Hp相關(guān)因素

1.1 Hp基因型對Hp根除率的影響Hp感染人體后產(chǎn)生多種毒力因子，目前研究最多且致病力較強的主要是細胞毒素相關(guān)蛋白（Cag A）及空泡細胞毒素（Vac A）。根據(jù)檢測到的結(jié)果可將Hp基因分3型：I型（Cag A+、Vac A+），II型（Cag A-、Vac A-），中間型（Cag A-、Vac A+）或（Cag A+、Vac A-）。有研究根據(jù)患者基因型分3組，對所有患者進行統(tǒng)一的標準的四聯(lián)療法，結(jié)束后間隔1個月進行呼氣試驗，計算各組的根除率，I型基因的患者根除率明顯較高［1］。I型患者基因分型對Hp根治影響的原因可能為：①I型患者胃黏膜釋放多種促炎因子（如interleukin-1、interleukin-8等），使胃黏膜破壞嚴重，有利于細菌生存。②I型患者中毒力因子更強，胃黏膜炎癥反應更強，使局部新生血管豐富，通過增加黏膜灌注來增加抗生素的生物利用度，抗生素的殺菌作用可發(fā)揮最強。③CagA+菌株與CagA-菌株相比生長更快，因此抗生素對細胞分裂期間有活性的細菌更敏感。④CagA+菌株還誘導宿主中的白細胞介素1β（interleukin-1β）和腫瘤壞死因子α水平，降低胃酸分泌，也可使抗生素更好的發(fā)揮作用。因此，幽門螺桿菌的I型基因菌株根除率更高［2］。VacA是僅此于Cag A的毒力因子，存在于所有Hp菌株中，關(guān)于Vac A與根除率之間的關(guān)系，目前研究不盡一致，對Hp根除率影響并不十分突出。也有研究報道Hp根除率與基因分型無明顯相關(guān)［3］。

1.2 Hp的自身形態(tài)的變異對幽門螺旋桿菌根除的影響幽門螺旋桿菌有2種形態(tài)，一種是螺旋狀，另一種是球形體。幽門螺旋桿菌經(jīng)抗生素治療后，可以以球形形式在生物體中潛伏。球形狀的Hp特點是細胞黏附力低，尿素酶活性低和弱的炎癥反應［4］，所以它不容易被根治，這也是造成幽門螺旋桿菌反復感染的原因之一。雖然有研究報道球形體Hp沒有螺旋形Hp毒力強，但球形幽門螺桿菌仍可能在高感染密度下對胃上皮細胞產(chǎn)生損傷作用。在個體中，螺旋狀Hp常常伴有球形體Hp，螺旋狀Hp與球形體Hp都同時定植在胃內(nèi)會引起更加嚴重黏膜糜爛，球形體Hp在胃黏膜中定植生長，會降低Hp根除效果［5］。

2 藥物因素

2.1 PPI的不同PPI在根除幽門螺旋桿菌感染中是必不可少的，具有抗分泌特性的PPI成分可提高胃液pH值，從而穩(wěn)定胃中不耐酸的抗生素，質(zhì)子泵抑制劑的抑酸效果不同對根除率也有顯著差異［6］。奧美拉唑是第1代質(zhì)子泵抑制劑，易受CYP2C19的代謝性影響，不能維持PPI的抑酸作用。艾司奧美拉唑為奧美拉唑的異構(gòu)體，克服了奧美拉唑易代謝的影響。在一項研究中，為了比較艾司奧美拉唑與泮托拉唑抑酸效果，分別將一定量的抑酸藥溶于鹽水中給受試者靜脈點滴。藥物靜滴完后每隔15分鐘取樣測胃內(nèi)pH值，計算pH值＞4 d的時間，統(tǒng)計學結(jié)果提示艾司奧美拉唑使胃內(nèi)pH值保持較高水平的時間最長，抑酸效果最佳［7］。也有研究在聯(lián)合阿莫西林治療的方案中，分別比較不同類型PPI。運用卡方檢驗的方法，利用Logistic回歸模型分析出根除率與影響因素之間的關(guān)系，最后得出奧美拉唑根除率最低，艾司奧美拉唑的治療效果最好，但結(jié)果統(tǒng)計學分析，此類比較沒有統(tǒng)計學意義。目前國內(nèi)外學者研究結(jié)果不盡一致，對于PPI的影響因素，有待大樣本進一步研究對比。

2.2抗生素的耐藥抗生素的耐藥是全球各國都面臨的一個嚴峻問題。我國地域遼闊，人口眾多，抗生素的使用不當，幽門螺旋桿菌對抗生素的耐藥更為常見。抗幽門螺旋桿菌治療中，常用抗生素的耐藥性比較：呋喃唑酮（0～0.1%）、阿莫西林（0～6.8%）、四環(huán) 素（0～7.3%）、左 氧 氟沙星（20%～54.8%）、克拉霉素（13.9%～52.6%），甲硝唑（41.6%～99.5%）［8］。在新的一項國內(nèi)研究中［9］，通過分為含阿莫西林組及不含阿莫西林組，分別比較之間的根除率。結(jié)果顯示，含有阿莫西林的根除率較不含阿莫西林的高，也可能由于其他抗生素的耐藥性的影響。第5次幽門螺旋桿菌處理共識中也提到針對目前耐藥率高的地區(qū)可選用阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮組成的方案?？股卦谖覈股毓芾聿粔驀栏?，抗生素涉及種類繁多且有地域差別，應針對不同地區(qū)的耐藥性選出最大優(yōu)勢的抗生素。

3 患者因素

3.1患者生活習性的影響吸煙是根除失敗的獨立因素，對治療有重大影響。吸煙者和非吸煙者根除率分別為42.9%和65%，建議在抗Hp治療同時停止吸煙。吸煙可能會影響CYP2C19的活性［10］，吸煙也會影響胃內(nèi)血流量減少及刺激胃酸分泌［11］，胃內(nèi)pH值降低使酸敏感性的抗生素活性降低。CYP2C19基因型對根除的影響因非吸煙者和吸煙者而異，有關(guān)研究結(jié)果可能表明吸煙通過增加CYP2C19活性而加快用于根除治療的藥物的代謝［12］。有研究調(diào)查指出：幽門螺旋桿菌在我國呈家庭式的分布。家庭成員如果有Hp（+），需要行家庭全員篩查，提高衛(wèi)生意識，備各自用餐具［13］。

3.2患者依從性標準根除幽門螺旋桿菌治療時間是2周，大多數(shù)患者沒有規(guī)范治療，有些患者因為藥物相關(guān)不良反應從而導致漏服、不定時定量服用藥物，研究結(jié)果顯示，無漏服組根除率為81.1%，而漏服組只有53.4%［14］。如果醫(yī)師將患者信息進行登記，并定期召開講座、電話、短信來加強患者對整個治療過程的重視，同時也可以及時記錄一些患者對藥物的不良反應。藥物相關(guān)的臨床不良反應有時是不可避免，但我們發(fā)現(xiàn)10.9%的患者會自愿停止治療。由于不利，依從性差效果僅為6.1%。醫(yī)師需要向患者解釋發(fā)生的副作用只是暫時的，通常是無害的［15］。此外，應告知患者在治療期間定期服藥的必要性［16］。

3.3患者年齡階段的不同對幽門螺旋桿菌根除的影響幽門螺旋桿菌感染率與年齡（20～60歲之間）增長呈正相關(guān)。幽門螺桿菌在＜30歲的患者中感染僅有20%，在40～60歲的患者中卻增加到40%～60%。據(jù)相關(guān)調(diào)查分析，大多數(shù)青壯年工作穩(wěn)定，成家立業(yè)，朋友、同事之間娛樂活動豐富，外出就餐增多及吸煙、喝酒的不良習慣難以糾正，再次感染的機會也增加。老年患者胃黏膜萎縮，局部血流減少，抗生素敏感性下降，再者高齡患者對藥物副作用的不耐受，對醫(yī)學相關(guān)注意事項理解力下降，依從性下降，會使幽門螺旋桿菌根除率的下降。

3.4患者CYP2C19基因多樣性對幽門螺旋桿菌根除率的影響質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）代謝和藥代動力學由肝中的細胞色素P450酶調(diào)節(jié)。人體基因及代謝表型的不同對PPI療效也不相同，根除率也會受到影響。最近的一項研究［17］指出武漢地區(qū)消化系統(tǒng)疾病患者cytochromep2c19基因的多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑代謝的影響，通過聚合酶鏈反應檢測出8種cytochromep2c19的基因型，根據(jù)基因型可以分為不同的代謝表型，有超快代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。亞洲人民的cytochromep2c19基因分型以EM和IM為主。另一項研究將患者分為以奧美拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法為對照組和以雷貝拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法為觀察組，結(jié)果顯示奧美拉唑的受cytochromep2c19代謝明顯，抑酸效果欠佳，從而影響根除率［18］。有研究指出cytochromep2c19對以質(zhì)子泵為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法根除率的影響，通過收集多篇文獻，統(tǒng)計分析得出，cytochromep2c19可能影響奧美拉唑三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效，但不影響埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等質(zhì)子泵抑制劑的根除效果，但此次研究比較局限，結(jié)果有一定的偏倚，還有待大樣本，多中心研究結(jié)果［19］。

3.5胃部疾病情況幽門螺旋桿菌感染與消化道疾病息息相關(guān)，在某局部地區(qū)收集通過胃鏡檢查結(jié)合臨床癥狀診斷為慢性胃炎、胃潰瘍、復合潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病、胃癌（殘胃癌）等相關(guān)疾病中，行呼氣試驗（+）的患者中，消化性潰瘍所占比例最高（75%），其次是慢性胃炎（45%），再是導致胃的癌前病變（42%），最后是胃食管反流?。?4%）［20］。已有多篇報道消化性潰瘍可增加Hp的根除率，在一項研究結(jié)果中顯示消化性潰瘍患者Hp根除率為88.2%，慢性胃炎為65.2%。因為患有消化性潰瘍患者的胃內(nèi)黏膜水腫、糜爛、pH值降低、幽門螺旋桿菌活躍，易于根除。在一項回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)根除失敗的患者胃萎縮和腸上皮化生的比例明顯增高，嚴重的胃炎（OLGA III-IV和/或OLGIM III-IV）是根除幽門螺桿菌治療失敗的獨立危險因素（P=0.03）。胃萎縮和腸上皮化生患者的幽門螺桿菌根除率較低，可能由于胃萎縮是慢性炎癥的結(jié)果，導致腺體結(jié)構(gòu)的喪失和胃分泌功能降低，由于缺乏關(guān)于這種關(guān)系的信息，無法解釋這一結(jié)果的確切機制［21］。

3.6口腔Hp持續(xù)感染對幽門螺旋桿菌根除的影響早在1995年有外國學者們經(jīng)過大量樣本檢測，就提出口腔可能是Hp的庇護所。提示口腔疾病，如口臭、舌炎、灼口綜合征、，復發(fā)性口瘡、齲齒與口腔幽門螺桿菌感染有關(guān)。如果口腔持續(xù)存在幽門螺旋桿菌感染，患者初治成功后也不能避免再次感染，或者做為傳染源擴散傳播。有文獻指出使用牙菌斑去除劑來破壞Hp的生長環(huán)境，防止在口腔持續(xù)生長繁殖降低流行率［22］。在一項研究中對根除幽門螺旋桿菌失敗的患者采用對照實驗的方法，隨機分為兩組，一組是單純的使用含鉍劑的四聯(lián)療法，對照組是使用相同的治療方案同時，加用漱口水，研究發(fā)現(xiàn)，加用漱口水的一組根除率較單純四聯(lián)療法高［23］。在最近幾年的文獻報道中，提出口腔問題與Hp感染關(guān)系有重要意義，可為胃Hp感染的根除治療提供更準確，更全面的參考。已經(jīng)證實一些口腔疾?。ㄈ缪乐懿。┡cHp感染呈正相關(guān)。這一新的研究方向在后期的研究中可以通過招募更多的Hp（+）伴有牙周疾病的患者，擴大實驗樣本來計算各自根除率，也可以為我們后期臨床工作提供幫助。

4 其他因素

4.1治療方案的不同對根除幽門螺旋桿菌的影響2000年根據(jù)Maastricht/Florence共識報告提出的根除幽門螺旋桿菌標準三聯(lián)療法方案由1種PPI+2種抗生素（阿莫西林/克林霉素/甲硝唑），推薦療程是7～14 d。隨著治療藥物的廣泛使用，對這些抗生素耐藥性的增加，特別是關(guān)鍵抗生素克拉霉素的降低，降低了標準方案的療效，根除率由90%下降至60%～70%。歐洲國家開始推行伴同療法時，根除率可達94%，更有研究將伴同療法聯(lián)合序貫療法（PPI加1種抗生素治療7 d，再用PPI加3種抗生素治療7 d），雖然根除率可以得到明顯提高，但是抗生素大大量使用及產(chǎn)生的副作用，并沒有使這種方案成為新的一線治療。2012年Maastricht IV/Florence共識報告結(jié)合2012年我國第4次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告推薦新的含鉍劑的四聯(lián)療法的根除率達到90%，這種療法首選作為克拉霉素耐藥率高的地區(qū)的一線治療選擇，也是對幽門螺旋桿菌的三聯(lián)治療失敗的患者。由于抗生素的耐藥、Hp的基因分型以及宿主的相關(guān)因素、再感染率的增加等使得含鉍劑的四聯(lián)療法根除率逐漸下降，這些低成功率是不可接受的。胡等［24］Meta分析還提出不同療程對根除率的影響，通過收集一定數(shù)量的相關(guān)文獻，提取數(shù)據(jù)，整理得知10 d和14 d的鉍劑治療方案與序貫療法、伴同療法相當，但是7 d的含鉍劑的四聯(lián)療法與三聯(lián)療法不宜作為首選。針對目前的形式，探究新型的有效的治療方案是目前急需解決的重要問題。

4.2胃內(nèi)幽門螺旋桿菌定植密度胃內(nèi)幽門螺旋桿菌密度高，可能會增加潰瘍復發(fā)率與三聯(lián)療法后的低根除率相關(guān)，胃內(nèi)幽門螺旋桿菌密度可影響幽門螺桿菌的根除率，一項研究收集經(jīng)胃鏡檢查或呼氣試驗證實為Hp（+）患者，在有糜爛、水腫、潰瘍等胃黏膜處取適當標本，包埋、切片、染色后由經(jīng)驗豐富的組織病理學家檢查，以悉尼系統(tǒng)中的視覺模擬量表的版本用于評定幽門螺旋桿菌的密度（正常，沒有細菌；溫和，很少的細菌分布在各個部位；中等，更多的細菌呈散狀集中在幾個區(qū)域；和明顯的，豐富的細菌呈簇狀分布），所以識別患者治療前的細菌負荷和調(diào)整治療方案可以進一步改善根除治療的功效［25-26］。Onal等［27］也表明三聯(lián)療法效果與幽門螺桿菌的定植密度呈負相關(guān)。但是，他們無法在四聯(lián)治療組中表現(xiàn)出相同的相關(guān)性。也有研究通過以呼氣試驗超基準值來推測胃內(nèi)幽門螺旋桿菌定植密度，其可靠度仍需要大量實驗數(shù)據(jù)來證實。

4.3 25-OH維生素D對根除幽門螺桿菌的影響有國外研究結(jié)果表明25-OH維生素D缺乏也可能是根除幽門螺桿菌感染失敗的原因。郭等［28］發(fā)現(xiàn)，維生素D在胃粘膜穩(wěn)態(tài)和宿主保護中起重要作用，可以預防幽門螺桿菌感染。除了對骨代謝的影響外，維生素D還可以減少炎癥標志物，如CRP、TNF-α、IL-6和IL-18，以及抗炎水平，增加細胞因子IL-10水平［29］。在維生素D缺乏狀態(tài)下，受感染的巨噬細胞無法產(chǎn)生足夠的效果，從而使它們不能殺死幽門螺桿菌菌株。新的證據(jù)表明，維生素D可能是控制和根除幽門螺桿菌的預防性和治療性抗菌劑。一些研究者認為維生素D與標準抗菌藥物治療相結(jié)合可以提高耐藥性Hp的根除率。為了進一步評估維生素D狀態(tài)與幽門螺桿菌感染之間的關(guān)系，需要更多的臨床試驗來證實［30］。

5 輔助治療

正在測試新的輔助藥物-如益生菌、他汀類藥物、姜黃素和N-乙酰半胱氨酸（（N-acetylcysteine，NAC，NAC），以提高根除率。

5.1益生菌由于抗生素耐藥性的增加，一些研究開始關(guān)注益生菌作為一種治療方法。益生菌是一類活的微生物物種，包括抗炎和抗氧化機制，益生菌可以通過創(chuàng)造營養(yǎng)競爭，有利地改變腸道微生物群，阻止病原體受體結(jié)合和精細免疫調(diào)節(jié)的屏障來建立健康益處，可改善腸道微生態(tài)和一般健康。目前我國用的益生菌以乳酸桿菌和雙歧桿菌為主［31］。但是在根除Hp治療的方案中，國內(nèi)外學者對于用何種益生菌以及何時開始服用益生菌及服藥療程、劑量與抗生素間隔時間以及這些菌株能否單獨起作用或與幾種益生菌菌株組合起作用等使益生菌發(fā)揮最大作用的問題沒有一個統(tǒng)一的標準，還有待大量研究進一步探討。

5.2 N-乙酰半胱氨酸據(jù)研究報道NAC也可作為根除治療的輔助用藥，NAC可使生物膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，它還具有抗生素和殺菌作用的協(xié)同作用［32］。此外，NAC具有抗氧化特性，通過減少胃黏液層的厚度具有主要的黏液溶解作用，這兩者都可能對根除幽門螺桿菌產(chǎn)生有益的輔助作用。

5.3飲食黑麥是禾本科，屬一年或越年生草本植物具有明顯的抗癌作用，黑麥飲食能夠提高Hp感染者的細胞免疫功能，一項研究通過收集臨床上幽門螺旋桿菌陽性患者，隨機分為實驗組和對照組，對照組單純?nèi)?lián)療法，實驗組在常規(guī)三聯(lián)療法中加入黑麥面包，結(jié)果分析實驗組經(jīng)過2周治療后明顯提高體內(nèi)的細胞免疫功能，可以用來根除幽門螺旋桿菌治療的輔助用藥［33］。

5.4中藥目前已有研究顯示中藥在幽門螺桿菌的臨床治療中具有重要作用，中藥復方制劑中，黃連、黃芩和板藍根水提取物具有較強的抗Hp，表明這3種植物可用作合成抗幽門螺桿菌新藥的有用來源。黃連含有小檗堿。已經(jīng)證實幾種小檗堿，小檗堿、黃連堿的堿性小檗堿以及馬來堿和阿撲素類生物堿是主要的藥理活性成分，這些生物堿具有顯著的作用。對多種生物的抗菌活性包括在內(nèi)細菌、病毒、真菌、原生動物、蟲和衣原體。由于中藥歷史悠久它們的有效性和相對低的毒性，以及草藥藥物在這期間受到越來越多的關(guān)注過去幾十年。已經(jīng)深入研究了黃連、黃芩和板藍根的化學成分，其中一些可以作用于幽門螺桿菌LPS和抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生［34］。

5.5疫苗幽門螺桿菌通常在兒童早期獲得，一部分人感染后持續(xù)終生而不會引起癥狀。在少數(shù)情況下，感染導致胃或十二指腸潰瘍病或胃癌。針對幽門螺桿菌的疫苗仍然難以捉摸。幽門螺桿菌感染率高的國家可能將受益于兒童接種疫苗。利用細菌外毒素佐劑口服接種的嚙齒動物和人類的研究表明可能限制胃中幽門螺桿菌的定植。近25年的疫苗研究最近在一項針對4000名6～15歲兒童的Ⅲ期臨床試驗中達到頂峰，以測試由與大腸桿菌熱不穩(wěn)定毒素遺傳融合的幽門螺桿菌脲酶B亞基組成的口服疫苗。疫苗接種被證明具有超過70%的效力。疫苗接種現(xiàn)在可以作為一種有效的策略，以顯著減少全世界兒童幽門螺桿菌相關(guān)疾病［35］，但是疫苗的相關(guān)研究仍未進入臨床階段。

Hp根除率受菌株、個體、根除方案、環(huán)境等多種因素的影響，是我國乃至全球面臨的一個挑戰(zhàn)。如何有效減少對根除率的影響因素以及探究有效的根除方案成為目前研究的新問題。輔助治療Hp感染在不斷增加，也從側(cè)面反映出目前根治Hp遇到了瓶頸，不能單純沿用以前的方案。需要臨床醫(yī)師對幽門螺桿菌耐藥性有深入的了解，抗菌藥物作用的機制，并提高患者對自身狀況的認識。在為患者制定治療計劃以避免重復治療之前，應考慮有關(guān)局部抗生素耐藥性的信息，根據(jù)不同地區(qū)和不同情況的患者，尤其是多次根除幽門螺旋桿菌失敗的患者需進行藥敏實驗，針對性治療可能是未來發(fā)展的趨勢。