張發(fā)明

0 引 言

人體微生態(tài)研究廣泛涉及腸道、生殖道、呼吸道、泌尿道、皮膚等器官，其中，以腸道微生態(tài)研究占絕對(duì)多數(shù)，并關(guān)聯(lián)全身，整合眾多技術(shù)，為人類重新認(rèn)識(shí)疾病和健康打開了全新的視窗。但是，該領(lǐng)域新，且具有高度整合、抽象的特點(diǎn)，讓人從機(jī)械的思維模式中轉(zhuǎn)向認(rèn)識(shí)抽象的人體微生態(tài)，導(dǎo)致多數(shù)人不理解菌群重建可治療多種疾病。如果反思微生物的屬性、傳統(tǒng)疾病分類的局限性和人體微生態(tài)的整合性，可以認(rèn)為，菌群重建只治療一種疾病——菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。本文將從微生物的致病性和益生性、糞菌移植的極端性、傳統(tǒng)疾病分類的局限性、預(yù)測(cè)菌群重建對(duì)菌群失調(diào)相關(guān)性疾病的治療預(yù)期、整合人體微生態(tài)學(xué)方面進(jìn)行闡述。

1 微生物的致病性和益生性

微生物對(duì)人體的作用有致病和益生。Robert Koch對(duì)病原微生物致病的推論被稱為科赫法則，該法則主要用于指導(dǎo)病原微生物的研究，在傳染病肆掠的時(shí)代尤顯重要。因此，單一物種微生物的研究模式在病原微生物的研究中特別重要。

微生物同時(shí)也是人體賴以生存的共生物種，這種共生關(guān)系通過微生物與人體之間的互作用機(jī)制體現(xiàn)。但是，單一物種的益生性則很難在隨機(jī)對(duì)照的人體研究中得到讓人信服的結(jié)果。即科赫法則在菌群失調(diào)所致的慢性病和微生物的益生性研究中意義有限。

總之，人類對(duì)微生物的認(rèn)識(shí)更多來自于病原微生物，研究者會(huì)習(xí)慣性用研究病原微生物的思維去研究微生物的益生性，這是導(dǎo)致很多人無法理解微生態(tài)的重要原因。從微生物向微生態(tài)的轉(zhuǎn)變，是一種認(rèn)識(shí)的突破。

2 糞菌移植的極端性

人類利用微生物治療疾病有2個(gè)極端，其一是原始的糞便移植，另一個(gè)是益生菌［1］。粗糙的糞菌移植極端體現(xiàn)了微生物治療疾病的療效，讓人從根本上相信微生態(tài)的重要價(jià)值，但這不符合人類文明發(fā)展的美學(xué)要求，且無法實(shí)現(xiàn)制藥工業(yè)化生產(chǎn)。雖然這個(gè)技術(shù)在2011年被統(tǒng)一為糞菌移植，其本質(zhì)上在歐美的使用和中國古人所用的方法無異［2］，但這個(gè)名詞，代表用糞便來源的菌群治療疾病的方向驅(qū)動(dòng)。因此，標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植是醫(yī)患雙方的共同需要，菌群洗滌和定量治療成為新的技術(shù)需求。在另一端，益生菌滿足了工業(yè)生產(chǎn)要求，卻未能滿足患者對(duì)療效的預(yù)期。因此，用細(xì)菌治療疾病的未來不是2個(gè)極端，而是位居兩端之間的選擇性菌群移植（selective microbiota transplantation，SMT），也稱配方菌群移植［1］。

然而，菌群移植的安全性必須關(guān)注。2019年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局公開1例糞菌移植導(dǎo)致死亡和1例嚴(yán)重感染的嚴(yán)重不良事件，是源自供體的致病微生物所致。糞菌移植供體篩選方法學(xué)在不同國家、不同的文化背景和不同的實(shí)驗(yàn)室條件下有差別。另一方面，移植流程相關(guān)的不良事件也需重視，如研究顯示2例誤吸所致的患者死亡［3］。糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎［4］和克羅恩?。?］的短期（術(shù)后1個(gè)月以內(nèi)）和長(zhǎng)期（術(shù)后個(gè)1月以上）安全性以及治療難辨索狀芽孢桿菌感染［6］的安全性，均顯示嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率極低。而且，實(shí)驗(yàn)室智能系統(tǒng)純化過程和結(jié)腸途徑經(jīng)內(nèi)鏡植管術(shù)（transendoscopic enteral tubing，TET）是減少不良事件的獨(dú)立貢獻(xiàn)因素［4-5］。這些都凸顯了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和監(jiān)管的重要性［7］。

3 傳統(tǒng)疾病分類的局限性

國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）旨在將復(fù)雜的疾病與健康病問題標(biāo)準(zhǔn)化、編碼化，是一種管理工具。2018年已經(jīng)發(fā)展到11版，即ICD 11。其納入包括損傷、疾病和病因共55 000個(gè)條目，遠(yuǎn)多于1994年公布的ICD 10所納入的14 400個(gè)條目［8］。ICD所納入的疾病是以可量、可見或可及的物質(zhì)變化為依據(jù)，以普遍認(rèn)同為前提，滯后于前沿。這是傳統(tǒng)疾病分類的局限性。例如，1例5歲兒童，皮膚濕疹、腹瀉、血小板嚴(yán)重減少、營(yíng)養(yǎng)不良3年，在多家著名醫(yī)院消化科、皮膚科、血液科和免疫科治療2年，病情進(jìn)行性加重，于2016年由作者實(shí)施單次糞菌移植后，腹瀉、皮疹在3 d內(nèi)明顯改善，遂停用全部藥物，隨訪2年，患者一直處于理想狀態(tài)?？股刂苯訉?dǎo)致的抗生素相關(guān)性腹瀉是經(jīng)典的菌群失調(diào)，但是本案例是典型的腸道菌群異常所致的多器官免疫損傷。由于菌群失調(diào)導(dǎo)致的疾病發(fā)生、發(fā)展及合并狀態(tài)，統(tǒng)稱菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。常見的疾病包括難辨索狀芽孢桿菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、糖尿病、自閉癥、抽動(dòng)穢語綜合征、癲癇、難治性尿路感染等疾病、疾病亞類或特定狀態(tài)，屬于腸道菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。生殖道、鼻腔菌群失調(diào)相關(guān)性疾病還可通過生殖道和鼻腔菌群重建治療。上述菌群失調(diào)相關(guān)性疾病是廣義的概念，區(qū)別于ICD-11、指南和教科書中狹義的菌群失調(diào)，但這代表未來醫(yī)學(xué)的方向。

4 如何預(yù)測(cè)菌群重建對(duì)菌群失調(diào)相關(guān)性疾病的治療預(yù)期

判別菌群移植對(duì)疾病或疾病狀態(tài)的治療預(yù)期，取決于菌群失調(diào)對(duì)疾病狀態(tài)的貢獻(xiàn)度，貢獻(xiàn)度大，治療獲益則大。但是目前還沒有方法可以檢測(cè)該貢獻(xiàn)度，治療前預(yù)判療效更多依靠醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。比如，對(duì)于壯年、無免疫系統(tǒng)疾病的患者發(fā)生難辨索狀芽孢桿菌感染，糞菌移植治愈率接近100%；如果患者在長(zhǎng)期使用激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基礎(chǔ)上出現(xiàn)難辨索狀芽孢桿菌感染，治愈成功的概率則降低，或容易發(fā)生有效治療后再發(fā)感染，因?yàn)榧に厮碌拿庖咭种埔约凹膊”旧泶嬖诿庖哌^激，都是感染難治和再感染的貢獻(xiàn)因素。

再如，我們?cè)谘芯考S菌移植的早期，發(fā)現(xiàn)其治療頑固型便秘的失敗率較高。后來，我們關(guān)注到長(zhǎng)期便秘常致直腸粘膜脫垂，這是一種被忽略的繼發(fā)性結(jié)局。于是，我們提出一種新的臨床路徑：①對(duì)患者選擇腸鏡檢查，同時(shí)完成結(jié)腸途徑TET，用于結(jié)腸途徑重復(fù)糞菌移植［2］，讓糞菌移植更加便捷、人性、有尊嚴(yán)；②結(jié)合癥狀和腸鏡觀察所見判斷是否存在直腸黏膜脫垂。如果存在直腸粘膜脫垂，則在完成結(jié)腸TET的時(shí)候采用透明輔助內(nèi)鏡下硬化術(shù)（cap-assisted endoscopic sclerotherapy，CAES）治療直腸脫垂［9］，即在內(nèi)鏡下用長(zhǎng)的注射針，向脫垂粘膜基底部縱向長(zhǎng)距離注射硬化劑，在通過TET管重建腸道菌群的同時(shí)，加上CAES治療直腸脫垂，從而解除排便困難。

菌群重建目前多用在腸道，未來在陰道、皮膚、鼻腔也將出現(xiàn)［1］?？傊寒惓?duì)不同疾病以及同一疾病不同階段的貢獻(xiàn)不同，菌群重建的治療結(jié)局也就不同。深刻認(rèn)識(shí)復(fù)雜的疾病狀態(tài)，而不是僅僅依靠簡(jiǎn)單的疾病名稱做判斷，是有效選擇治療對(duì)象的前提。

5 整合人體微生態(tài)學(xué)

基于微生態(tài)和宿主動(dòng)態(tài)相互作用機(jī)制，是重新認(rèn)識(shí)腸道、肝、胰腺、生殖道、循環(huán)、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等疾病的重要突破口。中國科技部中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃已經(jīng)將該領(lǐng)域的研究列為重點(diǎn)。2019年，美國總結(jié)其發(fā)起的人類微生物組計(jì)劃前10年研究成果，將其下一階段的研究定義為整合人體微生物組計(jì)劃［10］。整合人體微生物組計(jì)劃代表了未來人類健康研究的模式。人體微生態(tài)研究與曾經(jīng)的病原微生物學(xué)、免疫學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究浪潮不同，人體微生態(tài)研究以腸道微生態(tài)為主體，具有高度整合性。在不久的將來，消化科醫(yī)師通過菌群移植治療糖尿病、過敏、癲癇、哮喘、尿路感染、腫瘤、移植物抗宿主病等［11］將成為趨勢(shì)。在這個(gè)重視整合醫(yī)學(xué)的新時(shí)代［12］，研究者、醫(yī)師、讀者都需要整體觀、整合觀，更新自己的知識(shí)結(jié)構(gòu)，形成新的醫(yī)學(xué)觀［13］，這是整合醫(yī)學(xué)在人體微生態(tài)研究的典型體現(xiàn)，即整合人體微生態(tài)學(xué)。

總之，人體微生態(tài)研究領(lǐng)域具有高度整合、抽象的特點(diǎn)。反思微生物的屬性、傳統(tǒng)疾病分類的局限性和人體微生態(tài)的整合性，可更好地理解本文的觀點(diǎn)：菌群重建只治療菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。未來的研究將揭示更多微生態(tài)與宿主互作用的機(jī)制，發(fā)明更多用于診斷、治療和預(yù)防的器械、藥物和方法。