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        替加環(huán)素不良反應(yīng)分析

        2019-02-26 00:46:32周峰吳小燕郭曉輝
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2019年6期
        關(guān)鍵詞:單用環(huán)素胰腺炎

        周峰,吳小燕,郭曉輝

        (解放軍總醫(yī)院海南分院藥劑科,三亞 572013)

        替加環(huán)素(tigecycline)是新型甘氨酰胺四環(huán)素類廣譜抗菌藥物,因其母環(huán)第9位點(diǎn)大型側(cè)鏈產(chǎn)生的空間位阻,抵抗四環(huán)素類藥物的主要耐藥機(jī)制,導(dǎo)致其具有更廣泛的抗菌譜[1-3]。替加環(huán)素于2005年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,2011年12月在中國(guó)上市,是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰胺四環(huán)環(huán)素類抗菌藥物,在抑制泛耐藥菌(主要是泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)方面發(fā)揮積極作用[4]。目前,替加環(huán)素臨床上主要用于治療社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜的腹腔和皮膚感染等感染類型[5-7],應(yīng)用范圍越來(lái)越廣,筆者對(duì)近年來(lái)替加環(huán)素不良反應(yīng)進(jìn)行整理分析,以期增強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí),提高合理應(yīng)用水平。

        1 資料與方法

        以“tigecycline”“adverse event”和“tigecycline”“adverse reaction”分別為關(guān)鍵詞搜索Pubmed和EMbase數(shù)據(jù)庫(kù),以“替加環(huán)素”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間段:2005年1月—2018年3月,共檢索到文獻(xiàn)1677篇(中文331篇/英文1346篇),去除數(shù)據(jù)庫(kù)間重復(fù)、非獨(dú)立不良反應(yīng)事件報(bào)道及其他不相關(guān)文獻(xiàn),最終得到獨(dú)立病例報(bào)道34篇(中文12篇/英文22篇),病例38例。對(duì)38例患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、致病菌、用藥方法、產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)間以及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行記錄和分析[8-44]。

        2 結(jié)果

        2.1一般資料 發(fā)生替加環(huán)素不良反應(yīng)的患者38例,男21例,女17例,年齡9~90歲,平均(62.41±18.20)歲。

        2.2基礎(chǔ)疾病及感染類型 患者原患疾病多在兩種以上,包括:心血管疾病14例,肝腎功能障礙、糖尿病各8例,其他疾病8例。感染類型:肺部感染16例,腹腔內(nèi)感染5例,術(shù)后感染、關(guān)節(jié)炎癥、菌血癥各3例,骨髓炎、褥瘡潰瘍各1例,其他重度感染6例。

        2.3用藥方式 38例患者均采用替加環(huán)素靜脈滴注,其中15例患者首劑加倍,首劑100 mg,q12h,維持劑量50 mg,q12h;14例患者首劑50 mg,q12h;3例[11,19,30]采用大劑量替加環(huán)素,100 mg,q12h;2例[10,43]采用中劑量50 mg,q8h;1例[10]前3 d為100 mg,q12h,第4天開(kāi)始50 mg,q8h;文獻(xiàn)中未具體說(shuō)明用法患者3例。采取多種抗菌藥物聯(lián)合抗感染14例,單用替加環(huán)素抗感染23例,1例未報(bào)道具體治療過(guò)程。

        2.4致感染菌種 患者中由兩種以上致病菌引起感染9例(23.68%),單個(gè)致病菌21例(55.26%),致病菌不詳8例(21.05%),其中鮑曼不動(dòng)桿菌13例(34.21%)、肺炎克雷伯桿菌感染6例(15.79%)、葡萄球菌4例(10.53%)、嗜麥芽窄食單胞菌3例(7.89%)、陰溝腸桿菌2例(5.26%)、大腸埃希菌5例(13.16%)、其他菌5例(13.16%)。

        2.5不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 患者在使用替加環(huán)素后1~75 d出現(xiàn)不良反應(yīng),1~10 d的20例,>10~20 d的7例,>20 d的5例,文獻(xiàn)中未具體報(bào)道時(shí)間6例。其中6例患者[18,21-22,30-31]同時(shí)出現(xiàn)兩種不良反應(yīng)。

        2.6不良反應(yīng)累及器官及臨床表現(xiàn) 按照系統(tǒng)器官(SOC)分類,其累及器官及臨床表現(xiàn)包括:①胃腸系統(tǒng),胰腺炎12例(31.58%)[12,19-20,23,28,30,32-35,43]、嚴(yán)重腹瀉1例(2.63%)[16];②血液系統(tǒng):凝血功能障礙9例(23.68%)[18,22,29-31,36-37,39](含低纖維蛋白原血癥),血小板減少4例(10.53%)[8,11,31],全血細(xì)胞減少1例(2.63%)[14],類白血病癥1例(2.63%)[21];③內(nèi)分泌系統(tǒng):低血糖5例(13.16%)[9,15,25-27];④肝膽系統(tǒng):肝功能衰竭4例(10.53%)[10];⑤皮膚及皮下組織:皮疹2例(5.26%)[17-18],色素沉著過(guò)度1例(2.63%)[38];⑥腎臟及泌尿系統(tǒng):肌酐水平升高1例(2.63%)[13];全身性疾病:藥物熱1例(2.63%)[21]。

        2.7轉(zhuǎn)歸情況 多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)停用替加環(huán)素,對(duì)癥治療或改用其他抗菌藥物抗感染后,癥狀好轉(zhuǎn),1~150 d后,癥狀消失、指標(biāo)恢復(fù)正常,其中停藥后1周內(nèi)恢復(fù)14例,>1~2周恢復(fù)3例,>3周恢復(fù)5例[24],11例文獻(xiàn)僅報(bào)道停藥后逐漸好轉(zhuǎn),未標(biāo)明具體時(shí)間,有5例由于原發(fā)疾病過(guò)重死亡。

        3 討論

        FDA在2010年研究10項(xiàng)臨床試驗(yàn)患者數(shù)據(jù),結(jié)果表明替加環(huán)素與其他抗感染藥物相比具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[44]。收益與風(fēng)險(xiǎn)并存是替加環(huán)素面臨的困境,如何合理應(yīng)用替加環(huán)素,最大程度發(fā)揮抗感染作用,同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率,是替加環(huán)素合理使用的方向。

        3.1替加環(huán)素不良反應(yīng)分類 38例病例報(bào)道中,ADR主要累及血液系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng),具體不良反應(yīng)最多的為胰腺炎。KADOYAMA等[40]分析2004—2009年FDA不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù),收集248例與替加環(huán)素相關(guān)不良反應(yīng),發(fā)生率較大的包括惡心、嘔吐、胰腺炎、肝功能障礙、低血糖等,與本文數(shù)據(jù)吻合。OKON等[41]分析1997—2010年期間FDA不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù),發(fā)現(xiàn)62例替加環(huán)素相關(guān)的胰腺炎報(bào)道,利用相對(duì)報(bào)道比率(RRR05)來(lái)分別比較替加環(huán)素與所有其他藥物、抗菌藥物、四環(huán)素在導(dǎo)致胰腺炎方面的差異性(RRR05≥ 2即為有明顯差異),最終RRR05分別為10.4,10.38和2.87,證明替加環(huán)素較其他藥物更易導(dǎo)致胰腺炎,本文中共12例胰腺炎不良反應(yīng)(12例均未提及既往胰腺炎病史)。在本文所列不良反應(yīng)中,低纖維蛋白原血癥(5例[24,29-30,37,39]),有潛在的生命威脅,近年才被關(guān)注;ZHANG等[42]調(diào)查20例感染患者應(yīng)用替加環(huán)素后血液纖維蛋白原水平均有降低;YILMAZ等[39]研究也報(bào)道1例90歲女性患者在使用替加環(huán)素后第10天出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥。建議在使用替加環(huán)素的時(shí)候嚴(yán)密監(jiān)控凝血參數(shù),一旦確定低纖維蛋白血癥,建議立即停用替加環(huán)素。

        3.2替加環(huán)素不良反應(yīng)特點(diǎn) 本文數(shù)據(jù)表明,患者應(yīng)用替加環(huán)素發(fā)生不良反應(yīng)男性構(gòu)成比高于女性,且傾向于高齡患者;替加環(huán)素多用于肺部感染、腹腔內(nèi)感染,主要針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌。使用替加環(huán)素后絕大部分在10 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng),5例在21 d后出現(xiàn)不良反應(yīng),時(shí)間最長(zhǎng)的1例為用藥后75 d出現(xiàn)不良反應(yīng)[38]。主要造成的不良反應(yīng)為急性胰腺炎,大部分患者在停藥對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),有5例患者由于疾病過(guò)重最終死亡[10,39]。38例患者中有14例患者患有心血管類型基礎(chǔ)疾病,這一方面表明伴心血管疾病的患者更易發(fā)生不良反應(yīng),另一方面出現(xiàn)這種現(xiàn)象也可能與患者年齡構(gòu)成有關(guān),多為老齡患者,心血管疾病高發(fā)。

        37例患者在抗感染過(guò)程中大部分采用常規(guī)治療(首劑加倍,50 mg,q12h),僅有3例大劑量使用,另外有23例單獨(dú)使用替加環(huán)素,14例聯(lián)合其他抗菌藥物,1例未報(bào)道其使用情況,單用替加環(huán)素在不良反應(yīng)案例中占比更大。SHAO等[21]和PIERINGER等[36]報(bào)道,患者最初開(kāi)始抗感染治療均采取替加環(huán)素聯(lián)合其他幾種抗菌藥物,隨后停用其他藥物,單用替加環(huán)素后出現(xiàn)不良反應(yīng)。單用和聯(lián)用其他抗菌藥物抗感染與替加環(huán)素導(dǎo)致不良反應(yīng)是否存在相關(guān)性,還需要更廣泛的臨床資料驗(yàn)證。

        在臨床實(shí)際應(yīng)用中,國(guó)內(nèi)外不同廠家生產(chǎn)的替加環(huán)素適應(yīng)證方面存在一定差異。38例病例中,23例國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道均未注明藥品廠家,15例國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道中,有9例注明藥品廠家。FDA批準(zhǔn)替加環(huán)素用于社區(qū)獲得性肺炎,本文病例中涉及肺部感染,未明確是否為社區(qū)獲得性肺炎,其是否屬于適應(yīng)證內(nèi)用藥存疑。臨床應(yīng)用中需根據(jù)實(shí)際使用藥品說(shuō)明書(shū),確保對(duì)癥用藥,降低替加環(huán)素安全風(fēng)險(xiǎn)。

        替加環(huán)素在針對(duì)多重耐藥菌引起的重度感染時(shí)發(fā)揮重要的作用,特別是在許多藥物無(wú)效的情況下,發(fā)揮十分重要的作用,但是其引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)也需要引起重視。針對(duì)易發(fā)的急性胰腺炎,應(yīng)用替加環(huán)素的患者一旦出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛癥狀,應(yīng)及時(shí)停藥,禁食,必要時(shí)腹部CT確診,直至這些癥狀好轉(zhuǎn)??紤]單用替加環(huán)素抗感染更易發(fā)生不良反應(yīng),臨床在用藥決策和利弊考慮中要充分評(píng)估患者情況、嚴(yán)密監(jiān)控不良反應(yīng)癥狀,以便做出更利于患者的選擇。

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