劉小艷，王然，封學偉，韓朝宏，馮欣

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部，北京 100026)

調(diào)查顯示有26.8%女性在非計劃狀態(tài)下妊娠，而且計劃與非計劃妊娠女性環(huán)境危險因素暴露差異分析顯示二者服用可疑致畸藥物的差異最大[1]。所以，對育齡期女性用藥進行調(diào)查，并對服用有潛在生殖毒性藥物的育齡期女性進行用藥指導顯得尤為重要。筆者通過調(diào)查2014年10月8日—2017年12月31日來我院藥物咨詢中心進行藥物咨詢的1339例非計劃妊娠女性用藥情況，旨在了解育齡期女性常用藥物的分布，并對咨詢頻次較高的藥物和問題進行匯總分析，為解答非計劃妊娠女性用藥咨詢提供參考。

1 資料與方法

1.1資料 資料來源于首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院團結湖院區(qū)用藥咨詢中心藥物咨詢記錄。

1.2方法 從我院團結湖院區(qū)2014年10月8日—2017年12月31日8832例藥物咨詢記錄中篩選出非計劃妊娠患者咨詢記錄共計1339例。提取患者一般資料和用藥資料。一般資料包括患者末次月經(jīng)、月經(jīng)周期、孕周、生育史、咨詢?nèi)掌诘?。用藥資料包括藥品名稱、用藥起止時間、用藥方法、用藥原因等。使用《新編藥物學》第17版對藥物進行分類，使用Excel對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1患者用藥孕周和咨詢孕周分布情況 1339例非計劃妊娠患者用藥時間主要集中在妊娠8周前，比例為69.01%，其中15.31%患者因不能準確提供末次月經(jīng)日期或服藥時間不能推算其服藥的具體孕周。用藥咨詢時間主要集中在妊娠>4～8周，比例60.27%，見表1。

表1 1339例患者用藥孕周和咨詢孕周分布情況

孕周用藥孕周咨詢例次%咨詢孕周咨詢例次%孕前816.0500.000～4周43232.2625619.12>4～8周41130.6980760.27>8～12周1138.4414410.75>12周977.241329.86孕周不詳20515.3100.00合計1339100.001339100.00

2.2患者咨詢內(nèi)容情況 患者咨詢內(nèi)容最多為藥物對胎兒的影響，比例高達87.60%，其次為用藥注意事項和藥品推薦或替代藥，比例分別為4.41%和2.28%，見表2。

表2 1339例患者藥物咨詢內(nèi)容

2.3咨詢“藥物對胎兒影響”的藥物分布情況 咨詢“藥物對胎兒影響”最多的藥物為抗感染藥、中藥和避孕藥，咨詢比例分別為28.30%，22.08%和8.27%，具體代表藥物和咨詢例次見表3。

3 討論

3.1非計劃妊娠女性用藥咨詢的特點 文獻[2]報道一般患者的用藥咨詢內(nèi)容主要以藥物用法用量為主，占51.1%，藥物不良反應方面的咨詢僅為1.2%。而表3顯示非計劃妊娠女性有87.60%咨詢內(nèi)容為藥物對胎兒的影響(藥物不良反應)，這與普通患者有很大差異。這可能是因為優(yōu)生優(yōu)育教育的普及，孕婦更加重視藥物對胎兒的影響，而非計劃妊娠是個意外，在意外妊娠前后患者使用藥物，在用藥過程中多數(shù)患者并未獲悉藥物對胎兒生殖毒性方面的信息，故此類咨詢占大多數(shù)。針對這種現(xiàn)象，醫(yī)務人員應主動掌握藥物生殖毒性知識，為育齡期女性提供科學合理的藥物。

3.2藥物對胎兒的影響因素 藥物對胎兒的影響主要和服藥的孕周、所服用藥物的性質(zhì)、服藥的劑量等相關，所以評估藥物對胎兒的安全性應充分考慮妊娠期的生理學和藥動學特點[3]。在國際上有一種公認的“全或無”理論[4]，這種理論認為孕4周(即從末次月經(jīng)算起至孕28 d)內(nèi)，有害物質(zhì)對胎兒的影響只有兩種結果，即受到影響而自然流產(chǎn)，或沒有受到影響而自然生長下去。99%藥物符合這種理論，所以如果患者在孕前至孕4周服用沒有明確致畸報道且不在體內(nèi)蓄積的藥物，可建議患者繼續(xù)妊娠觀察，按時孕檢，妊娠過程中不刻意保胎治療。由表1可以看出，32.26%咨詢患者服藥孕周是在0～4周，符合“全和無”理論，所以對于這部分患者建議繼續(xù)妊娠觀察。但需要注意其中3個藥物不符合這種理論[4]，即利巴韋林、麻風腮疫苗、異維A酸。利巴韋林因?qū)μ河袊乐刂禄磻倚罘e在人體數(shù)周不代謝，所以需停藥至少6個月后才可以懷孕。麻風腮疫苗是活疫苗，其中風疹病毒可以導致胎兒出現(xiàn)“先天性風疹綜合征”，所以接種含有風疹病毒疫苗的育齡期女性需在接種后采取有效的避孕措施，接種3個月后方可考慮懷孕。而女性使用異維A酸口服制劑3個月、外用制劑1個月后方可考慮懷孕。1339例患者中，有11例使用利巴韋林，5例使用異維A酸，其中有3例患者用藥在孕前1～2個月，對于這些患者明確給予終止妊娠的建議。這種有明確生殖毒性的藥物，臨床醫(yī)生在給育齡期女性使用前，應詢問其是否處于備孕期，如患者處于備孕期應盡量避免使用，如必須使用，應囑患者做好避孕。

3.3幾類常見藥物對胎兒的影響

3.3.1抗感染藥物 由表3可知，有28.30%患者咨詢藥物為抗感染藥。《妊娠哺乳期用藥》[5]中除了拉氧頭孢外，所有頭孢菌素類藥物和青霉素類藥物妊娠分級均為B級，所以無論是備孕期還是孕期，使用這兩類藥物對胎兒都是安全的。氟喹諾酮類藥物因考慮對骨關節(jié)和軟骨發(fā)育的影響，在藥物的說明書中都明確標注禁用于妊娠期女性，但是最新的研究[6]顯示氟喹諾酮對骨骼的影響可能是可逆的，而且和藥物使用的劑量與療程呈正相關，目前多數(shù)研究不支持妊娠女性暴露于氟喹諾酮類藥物是終止妊娠的指征，所以對暴露于喹諾酮類的非計劃妊娠女性應結合患者用藥的孕周及藥物使用劑量、療程來綜合評估其用藥風險。46例硝基咪唑類藥物中有40例咨詢甲硝唑的影響，我國甲硝唑藥物說明書都標注妊娠期禁用，但是美國食品藥品管理局(FDA)將此藥妊娠安全級別定為B級，而且我國《細菌性陰道病診治指南(草案)》[7]中也明確指出對于妊娠期女性，在知情同意的情況下可以使用甲硝唑進行治療，所以暴露于該藥物的非計劃妊娠女性可以明確告知藥物對胎兒是安全的。大環(huán)內(nèi)酯類以阿奇霉素咨詢最多，該藥妊娠期安全性高，被廣泛用于妊娠期生殖道和呼吸道支原體感染。抗病毒類藥物除了前面討論的利巴韋林外，咨詢較多的是治療陰道假絲酵母菌病局部用藥，如：硝基咪康唑、克霉唑和制霉菌素，由于這3個藥物都屬局部用藥，藥物吸收少，目前尚無明確的致畸報道，所以對使用該類藥物的患者建議繼續(xù)妊娠。

表3 咨詢“藥物對胎兒影響”的藥物分布

3.3.2中藥 多數(shù)患者認為中藥源于動、植物，與西藥相比對胎兒的安全性應該更高，其實不盡然。越來越多的研究顯示，一些中藥對胚胎具有致死、致畸性[8]。但是，這些生殖毒性的研究多局限于動物研究，我國目前還沒有關于中藥對人類胚胎毒性的登記報告系統(tǒng)，很多中藥對人類胚胎的影響并不明確。所以對于咨詢中藥對胎兒影響的妊娠期女性，目前可供參考的資料有限，筆者參考《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》給予患者建議。所服用的中藥不含《臨床用藥須知》妊娠期禁用成分的，建議患者加強孕檢，順其自然孕育，不刻意保胎治療。而服用含有禁用成分的，建議其進一步咨詢相關中醫(yī)專家，依據(jù)其臨床經(jīng)驗來給予更適宜的建議。

3.3.3避孕藥 由表3可知，1339例患者中有74例使用緊急避孕藥后懷孕的，緊急避孕藥的主要成分是左炔諾孕酮，其半衰期為10～24 h，并且不會在體內(nèi)蓄積，符合前面提到的“全或無”理論，所以不會對胎兒造成不良結局；對于復方避孕藥，我國專家共識[9]中明確指出服用復方避孕藥期間妊娠或妊娠期間誤服復方避孕藥，都不會增加胎兒先天性畸形的風險，也不會導致新生兒致畸。所以對使用避孕藥后懷孕的患者可以告知藥物對胎兒影響為低風險，建議繼續(xù)妊娠觀察。

3.3.4疫苗 疫苗在非計劃妊娠患者中咨詢占比較小，但醫(yī)務人員咨詢相對較多。表3中有14例患者咨詢狂犬疫苗。ABAZEED等[10]對妊娠期使用狂犬疫苗的相關研究進行分析總結，指出妊娠期使用狂犬疫苗對胎兒是安全的，并不增加胎兒出生缺陷及產(chǎn)后1年內(nèi)生長發(fā)育的風險。由于狂犬病是致命的，所以建議所有非計劃妊娠女性被咬傷后接種該疫苗。還有3例患者咨詢破傷風疫苗，Meta分析[11]顯示給妊娠期女性接種破傷風抗毒素可以顯著降低新生兒破傷風死亡的比例，世界衛(wèi)生組織(WHO)的意見書[12]中明確指出破傷風疫苗對于孕婦是安全的，建議對妊娠期女性正常接種?；颊咦稍冚^多的疫苗主要是流感疫苗，由于流感疫苗是滅活疫苗，對胎兒是安全的，而且孕期女性免疫力降低，所以美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南[13]推薦在流感季節(jié)對任何孕齡的女性均應接種流感疫苗。

4 結束語

由上述調(diào)查分析顯示，非計劃妊娠患者用藥咨詢最關注的問題就是藥物對胎兒的安全性。作為專業(yè)的臨床藥學人員，應本著科學的原則，從患者用藥的孕周、使用藥物的性質(zhì)、藥物使用的劑量和療程，結合目前醫(yī)學臨床實踐高級別的證據(jù)，綜合評估藥物對胎兒的影響，并把評估結果以通俗易懂的語言客觀呈現(xiàn)給患者，以便于患者做出正確選擇，同時要積極主動指導臨床醫(yī)務人員注重育齡期婦女科學用藥。