張新茹，謝莉娜，王冬雪，侯繼秋，付秀娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130041)

規(guī)范的抗血栓治療對(duì)于心血管疾病的防治具有非常重要的作用，在相關(guān)指南中均被著重強(qiáng)調(diào)。然而，無(wú)論是抗血小板還是抗凝治療均不可避免地引起出血并發(fā)癥，且以消化道出血最常見(jiàn)[1-2]。研究表明，質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPI)是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物[3]。另外，PPI也是預(yù)防心血管意外引起的應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer，SU)的首選藥物[4]。因此，許多心內(nèi)科醫(yī)生常習(xí)慣性使用PPI。但是，伴隨著PPI的長(zhǎng)期、大量應(yīng)用，一些新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐步被發(fā)現(xiàn)。近年來(lái) PPI 相關(guān)的新的不良反應(yīng)報(bào)道甚多，如骨質(zhì)疏松性與骨折、肺炎、腸道感染、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏、低鎂血癥及胃底腺息肉等[5]。筆者作為心內(nèi)科的臨床藥師，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)我院心內(nèi)科存在PPI不合理使用的情況，尤其以注射用PPI不合理使用為著。不合理使用PPI不僅增加醫(yī)療費(fèi)用和藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[1]。筆者以大型醫(yī)院巡查為契機(jī)，制定心內(nèi)科PPI使用規(guī)范，2017年7月開(kāi)始對(duì)心內(nèi)科PPI的使用進(jìn)行干預(yù)，取得明顯成效?，F(xiàn)介紹干預(yù)結(jié)果及在干預(yù)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)，以期為同行提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源與調(diào)查方法 調(diào)取我院心內(nèi)科2017年 1—6月藥品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，作為干預(yù)前數(shù)據(jù)；2017年7—12月藥品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，作為干預(yù)后數(shù)據(jù)；統(tǒng)計(jì)分析干預(yù)前后心內(nèi)科PPI的用藥例次、銷(xiāo)售金額等，并計(jì)算PPI的使用率和藥占比，對(duì)總體用藥情況進(jìn)行對(duì)比研究。通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)按月導(dǎo)出使用注射用PPI的所有病例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)抽取干預(yù)前后使用注射用PPI的病例各150例(每個(gè)月25例)，查閱病歷，填寫(xiě)心內(nèi)科PPI使用情況調(diào)查表，內(nèi)容包括病歷號(hào)，年齡，性別，診斷，抗血栓藥使用情況(藥品名稱、用法用量、用藥療程)，PPI使用情況(藥品名稱、用法用量、用藥指征、危險(xiǎn)因素)、藥物相互作用等。并對(duì)干預(yù)前后病例PPI使用情況進(jìn)行對(duì)比研究。

1.2干預(yù)措施

1.2.1制定合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》(2012年更新版)和《ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治療及應(yīng)用非甾體類抗炎藥物胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的專家共識(shí)》(2008 年)、《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(試行)[6-8]及PPI說(shuō)明書(shū)等制定心內(nèi)科PPI合理使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。注射用PPI用藥指征評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：符合注射用PPI說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證者(十二指腸潰瘍、胃潰瘍、中重度反流性食管炎、根除幽門(mén)螺桿菌、消化道出血、卓-艾綜合征)視為治療用藥；不符合注射用PPI說(shuō)明書(shū)治療用藥適應(yīng)證，但存在下列≥1項(xiàng)消化道出血或應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素者：①聯(lián)合應(yīng)用2種以上抗血小板藥物或抗凝藥物；②急性心肌梗死[4]；③冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)；④幽門(mén)螺桿菌感染；⑤消化道出血或消化道潰瘍史；⑥有消化不良或有胃食管反流癥狀；⑦聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素者。以上均視為預(yù)防用藥；既不符合PPI說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證又不符合預(yù)防用藥指征者視為無(wú)指征用藥。

1.2.2開(kāi)展合理用藥培訓(xùn) 對(duì)干預(yù)前病例注射用PPI的使用情況進(jìn)行調(diào)查、評(píng)價(jià)，針對(duì)存在的問(wèn)題，并結(jié)合制定的心內(nèi)科PPI合理使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，就PPI在心內(nèi)科預(yù)防和治療的用藥指征、用法用量、藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用及不良反應(yīng)等相關(guān)知識(shí)對(duì)心內(nèi)科醫(yī)生護(hù)士進(jìn)行培訓(xùn)，并對(duì)臨床典型不合理用藥及不良反應(yīng)實(shí)例進(jìn)行分析。

1.2.3點(diǎn)評(píng)與溝通 自2017年7月開(kāi)始，每月采用隨機(jī)數(shù)字表法抽取使用注射用PPI的出院病歷25份，依據(jù)合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，將點(diǎn)評(píng)結(jié)果與科主任及相關(guān)醫(yī)生進(jìn)行書(shū)面溝通或面對(duì)面溝通，建議改正。

1.2.4行政干預(yù) 對(duì)確實(shí)存在問(wèn)題溝通后仍不改正者，將結(jié)果上報(bào)醫(yī)務(wù)部、院內(nèi)辦公網(wǎng)公示，并納入績(jī)效，同時(shí)對(duì)個(gè)人進(jìn)行誡勉談話。

2 結(jié)果

2.1干預(yù)前后PPI總體使用情況的比較 對(duì)干預(yù)前后心內(nèi)科總出院例次和藥品銷(xiāo)售總金額以及各種PPI的用藥例次、銷(xiāo)售金額等宏觀指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算PPI的使用率和藥占比。PPI使用率(%)=PPI用藥例次 /總出院例次×100%；PPI藥占比(%)=PPI銷(xiāo)售金額 /藥品銷(xiāo)售總金額×100%。下降率(%)=(干預(yù)前數(shù)值-干預(yù)后數(shù)值)/干預(yù)前數(shù)值× 100%。結(jié)果見(jiàn)表1。

可見(jiàn)，干預(yù)后PPI的宏觀指標(biāo)變化非常明顯。在總出院例次和藥品銷(xiāo)售總金額均有增長(zhǎng)的情況下，PPI用藥減少391例次，下降率為18.01%，銷(xiāo)售金額減少35.52萬(wàn)元，下降率達(dá)38.87%。PPI的使用率較干預(yù)前明顯下降(χ2=115.99，P=0.000)，下降率為23.57%。PPI藥占比也較干預(yù)前明顯降低(χ2=18.63，P=0.000)，下降率高達(dá)51.12%。

除宏觀指標(biāo)外，PPI的劑型分布也有明顯的變化，結(jié)果見(jiàn)表2。干預(yù)后PPI的品種、規(guī)格、單價(jià)等均無(wú)明顯變化，但劑型選擇有較明顯的變化，注射劑型的用藥例次和使用率明顯下降，而口服劑型的用藥例次和使用率明顯上升(χ2=80.39，P=0.000)。

表1 干預(yù)前后總體使用情況比較

表2 干預(yù)前后劑型變化比較

Tab.2Comparisonofdosageformbeforeandafterintervention

組別注射劑型用藥例次使用率/%口服劑型用藥例次使用率/%干預(yù)前192739.052444.94干預(yù)后139326.313877.31

2.2干預(yù)前后注射用PPI的使用情況對(duì)比研究

2.2.1干預(yù)前后患者基本信息 干預(yù)前150 例中，男82例，女68 例，平均(60.32±11.34)歲；干預(yù)后150 例中，男78例，女72 例，平均(61.53±10.83)歲；干預(yù)前后患者年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2.2干預(yù)前后用藥指征變化情況 對(duì)抽取的300例使用注射用PPI患者的用藥指征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，干預(yù)前后PPI的用藥指征變化情況見(jiàn)表3。

表3 干預(yù)前后用藥指征比較

Tab.3Comparisonofmedicationindicationsbeforeandafterintervention

用藥指征干預(yù)前(n=150)例%干預(yù)后(n=150)例%χ2P治療用藥149.331610.670.150.700預(yù)防用藥 3個(gè)以上危險(xiǎn)因素2214.673825.335.330.021 2個(gè)危險(xiǎn)因素4127.335738.003.880.049 1個(gè)危險(xiǎn)因素4731.333120.674.440.035無(wú)用藥指征2617.3385.3310.750.001

通過(guò)表3可見(jiàn)，臨床藥師干預(yù)后，治療用藥的比例無(wú)明顯變化。無(wú)明確指征使用注射用PPI的病例所占比例明顯減少，由干預(yù)前的17.33%降低至5.33%。預(yù)防用藥的指征分布也有了明顯變化，預(yù)防用藥患者中同時(shí)存在3個(gè)以上消化道出血或應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素者明顯增加，存在2個(gè)危險(xiǎn)因素者也有所增加，而1個(gè)危險(xiǎn)因素者明顯減少。

2.2.3干預(yù)前后其他不合理使用情況比較 除用藥指征外，對(duì)干預(yù)前后注射用PPI的用藥劑量、溶媒選擇和藥物相互作用等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 干預(yù)前后不合理用藥情況比較

Tab.4Comparisonofirrationaldrugusebeforeandafterintervention

不合理類型干預(yù)前(n=150)例%干預(yù)后(n=150)例%χ2P超劑量用藥3724.6753.3328.350.000溶媒選擇不當(dāng)128.000012.5000.000藥物相互作用53.33005.0850.024

干預(yù)后注射用PPI的不合理使用情況明顯改善(P<0.05)，其中，溶媒選擇不當(dāng)和存在藥物相互作用的情況已完全消失，無(wú)指征用藥、超劑量用藥等情況也有了明顯減少。

3 討論

3.1對(duì)心內(nèi)科PPI使用情況干預(yù)的必要性 PPI作為預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷和預(yù)防心血管意外引起應(yīng)激性潰瘍的首選藥物在心內(nèi)科被廣泛應(yīng)用，使用率不斷上升。文獻(xiàn)報(bào)道，近年來(lái)存在大量PPI不合理使用的現(xiàn)象，這不僅增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，還增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，有研究表明，PPI是心肌梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與是否使用氯吡格雷及高齡無(wú)關(guān)，建議對(duì)有心血管高危因素的人群，選擇PPI時(shí)要慎重[1]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)我院心內(nèi)科PPI的使用非常廣泛，尤其泮托拉唑?yàn)槿菏褂昧孔畲蟮目剖?，存在不合理使用的情況。因此對(duì)心內(nèi)科PPI使用情況進(jìn)行干預(yù)。臨床藥師干預(yù)后在總出院例次和藥品銷(xiāo)售總金額均有增長(zhǎng)的情況下，PPI的用藥例次、銷(xiāo)售金額、使用率以及藥占比等宏觀指標(biāo)均有明顯減少(P<0.05)，銷(xiāo)售金額降低，有效節(jié)省醫(yī)療資源。

3.2心內(nèi)科PPI使用存在的主要問(wèn)題

3.2.1劑型選擇不合理 《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，防治抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍時(shí)，對(duì)于急性消化道出血者，可大劑量靜脈應(yīng)用 PPI，其他情況首選口服，不能口服者才考慮靜脈給予藥物，并依據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則選擇藥物。干預(yù)前，我院心內(nèi)科注射用PPI的使用率高達(dá)39.05%，口服劑型使用率僅為4.94%。干預(yù)后，雖然注射劑型使用率有明顯降低，口服劑型使用率明顯升高，但注射劑型的使用率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服劑型，約為口服劑型的3.6倍。說(shuō)明我院心內(nèi)科在PPI劑型選擇方面仍存在明顯的不合理。干預(yù)后情況雖有所改善，但總體上對(duì)“首選口服”認(rèn)識(shí)不足，還需要進(jìn)一步干預(yù)。

3.2.2無(wú)明確指征預(yù)防性使用注射用PPI 對(duì)干預(yù)前使用注射用PPI的病例調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有17.33%為無(wú)指征用藥。臨床藥師對(duì)心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)，依據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》(2012年版)，應(yīng)評(píng)估消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，符合下列≥1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素(消化性潰瘍病史、消化道出血史、雙聯(lián)抗血小板治療、聯(lián)合抗凝治療)或符合下列≥2項(xiàng)危險(xiǎn)因素(年齡≥65歲、使用糖皮質(zhì)激素、消化不良)可預(yù)防性使用PPI。另外，急性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)是誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素[4]，且在疾病治療過(guò)程中需要使用大量抗血小板和抗凝藥物，故此類患者為消化道損傷的高危患者，所以筆者將其也列為預(yù)防用藥指征。臨床藥師干預(yù)后，無(wú)明確指征使用注射用PPI的病例所占比例明顯減少，由干預(yù)前17.33%降低至5.33%。

另外，抽取的干預(yù)后病例中診斷急性心肌梗死、行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)和同時(shí)存在多個(gè)危險(xiǎn)因素的高?；颊呙黠@增多。預(yù)防用藥的指征分布有了明顯變化，預(yù)防用藥的患者中有2或3個(gè)消化道出血或應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素者明顯增加，而1個(gè)危險(xiǎn)因素者明顯減少，說(shuō)明干預(yù)后臨床醫(yī)生對(duì)預(yù)防使用注射用PPI的指征把握更為嚴(yán)格。

3.2.3用法用量不合理 依據(jù)《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和《應(yīng)激性潰瘍防治專家意見(jiàn)建議(2015年版)》，預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷和應(yīng)激性潰瘍，各種PPI的推薦用法用量為：奧美拉唑20 ～40 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；蘭索拉唑30 mg，qd；雷貝拉唑10 ～20 mg，qd；埃索美拉唑20 ～40 mg，qd。干預(yù)前，我院心內(nèi)科存在許多超劑量使用PPI的情況，其中注射用泮托拉唑鈉最大劑量80 mg，bid。干預(yù)后，超劑量用藥情況明顯減少，由24.67%降至3.33%。

PPI為弱堿性苯并咪唑衍生物，在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定。由于藥物理化性質(zhì)和制劑因素，部分注射用PPI不宜選擇5%葡萄糖注射液為溶媒。干預(yù)前，部分醫(yī)生因未仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)造成藥物溶媒選擇不當(dāng)。臨床藥師培訓(xùn)中講明部分注射用PPI不宜選擇5%葡萄糖注射液為溶媒的原因和可能產(chǎn)生的后果。干預(yù)后，溶媒選擇不當(dāng)?shù)那闆r完全消失。

3.2.4藥物相互作用 PPI與氯吡格雷存在潛在的藥物相互作用。2009年至今，美國(guó)FDA與歐盟相繼警示氯吡格雷不要與奧美拉唑及埃索美拉唑聯(lián)合應(yīng)用，但是不包括其他PPI。對(duì)于消化道出血高?；颊撸瑧?yīng)充分考慮不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響，盡量選擇與氯吡格雷無(wú)不良相互作用的PPI，避免使用對(duì)CYP2C19抑制作用強(qiáng)的奧美拉唑和埃索美拉唑[1]。因之前臨床藥師在心內(nèi)科做過(guò)PPI和氯吡格雷相互作用的專題講座。故存在藥物相互作用的情況較少，經(jīng)臨床藥師再次強(qiáng)調(diào)后完全消失。

4 結(jié)束語(yǔ)

PPI是目前臨床使用最為廣泛的一類藥物，自20世紀(jì)80年代上市以來(lái)，其在消化系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，PPI不合理使用的問(wèn)題日益突出。國(guó)內(nèi)外有許多關(guān)于通過(guò)藥師干預(yù)提高PPI使用合理性、降低醫(yī)療成本的報(bào)道。國(guó)外藥師主要通過(guò)對(duì)患者的干預(yù)來(lái)減少PPI使用[9-11]。而在國(guó)內(nèi)，PPI的不合理使用主要是臨床醫(yī)生主導(dǎo)[12-15]，因此，筆者主要針對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行干預(yù)。筆者針對(duì)我院心內(nèi)科PPI不合理使用的具體問(wèn)題，通過(guò)制定合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、開(kāi)展合理用藥培訓(xùn)、點(diǎn)評(píng)溝通和行政干預(yù)等手段進(jìn)行干預(yù)。干預(yù)后，PPI的用藥例次、銷(xiāo)售金額、使用率均有明顯減少，PPI藥占比顯著下降。而且臨床醫(yī)生對(duì)預(yù)防使用注射用PPI的用藥指征把握更為嚴(yán)格，超劑量用藥情況明顯減少，溶媒選擇不當(dāng)和藥物相互作用的情況完全消失，用藥合理性明顯改善。但預(yù)防用藥的劑型選擇方面仍存在明顯的不合理，還需要進(jìn)一步干預(yù)。

在干預(yù)過(guò)程中，筆者總結(jié)了幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)：①臨床藥師干預(yù)臨床合理用藥時(shí)應(yīng)充分查閱文獻(xiàn)，選擇證據(jù)級(jí)別較高的文獻(xiàn)，制定詳細(xì)具體可行的合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；②應(yīng)采用多種方式進(jìn)行干預(yù)，將技術(shù)支持和行政干預(yù)有機(jī)結(jié)合；③選擇合適的契機(jī)，得到院領(lǐng)導(dǎo)的支持也是取得預(yù)期效果的關(guān)鍵。