陸 曄，邵 紅，程 旭，潘湘濤

(蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院腫瘤科，江蘇太倉(cāng) 215400)

慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)的發(fā)病機(jī)制一直不很明了，因此臨床上還沒有有效的治療手段、治療較為困難。但近來(lái)發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體IL-6的高表達(dá)，繼而引起鐵調(diào)素(hepcidin)的高表達(dá)，后者引起機(jī)體對(duì)鐵的失利用，從而造成機(jī)體的貧血?；阼F調(diào)素在ACD發(fā)病機(jī)制中的重要性，最近國(guó)外有報(bào)道應(yīng)用肝素治療ACD的研究，認(rèn)為肝素可以下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)而可以治療ACD。但國(guó)內(nèi)對(duì)此方面的研究還很少，至今尚沒有有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本文對(duì)已經(jīng)有血栓形成或因有高凝狀態(tài)為預(yù)防血栓形成而應(yīng)用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療的90例ACD患者，在LMWH治療前后測(cè)定血紅蛋白(Hb)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，對(duì)它們的變化情況進(jìn)行初步觀察和分析，以研究探討LMWH對(duì)ACD患者貧血的治療意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院2016年1月～2017年3月之間的住院ACD患者90例，其中男性51例，女性39例，年齡39～94歲，平均年齡65.3歲。疾病種類為惡性腫瘤74例(其中肺癌25例，胃癌12例，結(jié)直腸癌6例，胰腺癌6例，婦科腫瘤5例，淋巴瘤4例，肝癌3例，乳腺癌2例，食道癌2例，鼻咽癌2例，腹膜和盆腔惡性腫瘤5例，不明原因癌2例)；非腫瘤疾病16例(其中急性心肌梗死和急性冠脈綜合征9例，重癥肺炎3例，下肢靜脈曲張伴血栓形成3例，肺栓塞1例)。營(yíng)養(yǎng)不良和有慢性肝腎功能等疾病而明顯影響鐵代謝的病例均已剔除。

1.2 試劑和儀器 CRP試劑購(gòu)于DiaSys Diagnostic System GmbH公司，檢測(cè)儀器為DELTA特定蛋白分析儀(北京科美東亞公司產(chǎn)品)。Hb檢測(cè)應(yīng)用邁瑞B(yǎng)C-5500全自動(dòng)五分類血液細(xì)胞分析儀。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制定的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，以Hb值男性<120.0 g/L和女性<110.0 g/L 作為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)有無(wú)貧血將患者分為貧血組和無(wú)貧血組，并進(jìn)行對(duì)比分析及相關(guān)分析。

1.3.2 LMWH治療方法：治療應(yīng)用肝素鈉注射液(法安明，輝瑞制藥公司產(chǎn)品)或依諾肝素(杭州九源基因生物有限公司產(chǎn)品)，為便于觀察療效、統(tǒng)一分析，使用LMWH的劑量均為4 000 U/天，皮下注射，療程7～15天，至少7天。治療前當(dāng)天和治療結(jié)束的次日采血檢測(cè)CRP和Hb值。肝素治療不足7天的病例均已剔除。

1.3.3 檢測(cè)方法：于清晨抽取空腹患者的血標(biāo)本置于不同試管中，同時(shí)檢測(cè)CRP和Hb。CRP檢測(cè)方法采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測(cè)，Hb采用常規(guī)方法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0版軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，成組設(shè)計(jì)資料采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析應(yīng)用Spearman等級(jí)相關(guān)法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LMWH治療前后Hb和CRP測(cè)定結(jié)果 見表1。在LMWH治療前后分別同時(shí)測(cè)定Hb和CRP值，可見貧血組治療后CRP水平明顯下降，而Hb水平則升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.483 4，2.527 8，均P<0.05)；而無(wú)貧血組的CRP水平和Hb水平在治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.023 7，0.741 7，均P>0.05)。

表1 ACD患者低分子肝素治療前后CRP，Hb水平

2.2 相關(guān)分析 對(duì)CRP表達(dá)和Hb水平進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果表明：①治療前CRP與Hb呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.425 9，P<0.01)。②治療后CRP與Hb呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.234 7，P<0.05)。

3 討論

我們既往的研究[1]和國(guó)外的研究[2，3]均表明ACD患者高表達(dá)IL-6，而IL-6則進(jìn)一步引起鐵調(diào)素的高表達(dá)，而后者導(dǎo)致機(jī)體對(duì)鐵的失利用并最終引起貧血。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ACD患者的CRP水平與IL-6呈正相關(guān)，而與Hb水平呈負(fù)相關(guān)[4]，CRP是炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，CRP的升高意味著機(jī)體處于炎癥狀態(tài)。一系列的研究表明CRP升高-→IL-6升高-→鐵調(diào)素升高-→Hb下降(即發(fā)生貧血)是ACD產(chǎn)生的重要機(jī)制。因而，臨床上能否應(yīng)用抗IL-6抗體或者抗鐵調(diào)素抗體來(lái)治療ACD是值得進(jìn)一步研究的課題。近期國(guó)外有學(xué)者觀察到在部分肺炎、心力衰竭等慢性疾病患者使用肝素的過(guò)程中有Hb水平的變化，并且與H鐵調(diào)素水平的下降有關(guān)[5，6]。本研究表明治療后患者的CRP水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.483 4，P<0.05)；而治療后Hb水平高于治療前，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.527 8，P<0.05)。同時(shí)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)治療前CRP水平與Hb值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.425 9，P<0.01)，而治療后的CRP水平也與Hb值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.234 7，P<0.05)。這與Maura等[6]的研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用肝素后在所有受試者中CRP水平也顯著降低，說(shuō)明肝素可以提高ACD患者的Hb水平而改善ACD患者的貧血狀態(tài)，其可能的機(jī)理是肝素下調(diào)了機(jī)體的CRP水平，并下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)從而上調(diào)Hb水平?，F(xiàn)有研究表明[5]外源性肝素抑制肝臟HepG2細(xì)胞表達(dá)鐵調(diào)素，下調(diào)鐵調(diào)素水平而改善ACD患者的貧血。其機(jī)制可能涉及到抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(BMP6)介導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)，和抑制IL-6介導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)。

但本文中LMWH對(duì)ACD患者的Hb水平改善并沒有像文獻(xiàn)研究報(bào)道[5，6]的結(jié)果一樣明顯，分析其原因可能是他們的研究中使用的是普通肝素，而我們應(yīng)用的是LMWH。Maura等[6]使用了3種不同的在臨床使用的商業(yè)肝素：普通肝素(UFH，分子量12～15kDa)、五糖磺達(dá)肝素(分子量1.7kDa)和依諾肝素(分子量4.5kDa)，結(jié)果普通肝素比LMWH具有約10倍的效力，但確切的原因還不是很清楚。因此，有待我們今后進(jìn)一步深入研究。另外，我們的研究中沒有涉及到IL-6，鐵調(diào)素和BMP6骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(BMP6)等幾個(gè)指標(biāo)，對(duì)于它們同LMWH治療ACD患者的過(guò)程中的變化，以及與Hb水平變化之間的確切關(guān)系我們將做進(jìn)一步深入的研究探索。

總之，雖然本研究是一個(gè)初步的結(jié)果，但鑒于目前對(duì)ACD還沒有確切有效的治療手段，因此對(duì)其進(jìn)一步深入研究是有必要的。