馬英琦，黃延芹，徐云生

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250000；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250000 )

糖尿病視網(wǎng)膜病變是最常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥之一，曾有調(diào)查研究表明糖尿病視網(wǎng)膜病變的總患病率為19.7%。最近研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變的人數(shù)將從2010年的1.27億人增加至2030年的1.91億人[1]。嚴(yán)重影響人們的正常工作和生活。糖尿病視網(wǎng)膜病變按是否發(fā)生新血管分為非增殖期(NPDR)和增殖期(PDR)。其中NPDR分為3期：Ⅰ期有微血管瘤或合并小出血點(diǎn)；Ⅱ期有黃白色硬性滲出或合并出血斑；Ⅲ期有黃白色軟性滲出或合并出血斑。PDR為Ⅳ～Ⅵ期。Ⅳ期：眼底有新生血管或并有玻璃體出血；Ⅴ期：眼底有新生血管和纖維增生；Ⅵ期；眼底有新生血管和纖維增生，并發(fā)視網(wǎng)膜脫離。本病屬于中醫(yī)“暴盲”“云霧移睛”“視瞻昏渺”等范疇，又被稱(chēng)為“消渴目病”。趙艷青等[2]研究發(fā)現(xiàn)瘀血在消渴目病15個(gè)中醫(yī)證候分型中居第二位?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出炎癥在糖尿病視網(wǎng)膜病變中起重要作用，參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

1 消渴目病中醫(yī)病機(jī)

消渴病遷延不愈或失治誤治發(fā)展為消渴目病，病變臟腑在肝、脾、腎，病變部位在目睛，目由五臟六腑之氣血陰陽(yáng)所化精血濡養(yǎng)。病理因素與痰、瘀、虛密切相關(guān)。發(fā)病初期為實(shí)證或?qū)嵵袏A虛，中期多為虛實(shí)夾雜，后期表現(xiàn)為虛中夾實(shí)或單為虛證。瘀血為消渴目病的最基本病變，瘀血貫穿DR整個(gè)病程始終，既有實(shí)邪瘀血病機(jī)，又有本虛標(biāo)實(shí)，因虛致瘀，目絡(luò)阻塞或目睛失養(yǎng)。

1.1 消渴目病初期以瘀為主

消渴病日久，血液黏稠，血不行氣，氣滯于內(nèi)；氣滯日久又能加重血瘀，瘀血不去，新血不生，加重疾病的進(jìn)展。臨床癥見(jiàn)口干口渴，多飲，視物模糊，全身乏力，無(wú)發(fā)熱，伴情緒抑郁或胸悶太息，胸腹脹滿(mǎn)，納可，眠差，二便調(diào)。舌質(zhì)暗紅，苔少，脈細(xì)澀或弦[3]。雄壯等[4]認(rèn)為肝主藏血，屬陰臟，消渴病內(nèi)傷日久而陰精受燥熱煎熬，則血虛而瘀，精氣血運(yùn)行不暢，瘀阻目絡(luò)。

1.2 中后期以虛為主，虛中夾瘀

1.2.1 脾虛痰瘀 “食入胃則脾為布化氣味，榮養(yǎng)五臟百骸”[5]，消渴目病初期，脾氣虧虛，運(yùn)化水谷精微力弱，脾氣虧虛，“脾為生痰之源”，脾氣運(yùn)行水谷精微不暢，部分水液停于中焦，化生痰濕，痰濕阻于經(jīng)脈，而致氣血運(yùn)行不暢，瘀血形成，目絡(luò)不通，此為虛中夾實(shí)。脾氣虧虛則氣血緩行，致血瘀；脾失健運(yùn)，則肝失疏泄，氣機(jī)不暢，則亦會(huì)導(dǎo)致血瘀。肝經(jīng)循行于目，精血不能上濡目竅，目睛失養(yǎng)；瘀血阻于目絡(luò)，影響目絡(luò)血液運(yùn)行，血溢脈外，出現(xiàn)新的瘀血，或瘀血內(nèi)停，阻塞脈絡(luò)[6]。李東垣《蘭室秘藏》云：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾，上貫于目。脾者諸陰之首也，目者血脈之宗也，故脾虛則五臟六腑之精氣皆失所司，不能歸明于目矣?！爆F(xiàn)代醫(yī)家劉敏教授[7]認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變主部位主要在脾，脾胃所化生精氣不能上注于目，導(dǎo)致瘀阻目絡(luò)或氣虛血溢。雷曉琴教授[8]認(rèn)為長(zhǎng)期飲食失節(jié)，脾胃功能受損，脾主運(yùn)化水谷精微功能失常，水濕積聚而成痰;平素過(guò)多嗜食膏粱厚味之人，濕熱內(nèi)盛，熱煉津液成痰。痰濁阻礙氣血津液上輸于目絡(luò)，目絡(luò)失養(yǎng)，發(fā)為消渴目病。消渴病患者，素體陰虛，陰虛生熱，滋生陰火，虛火煎熬津血，津血運(yùn)行緩慢，積聚目絡(luò)成瘀血。此病機(jī)臨床表現(xiàn)為視物不清晰或視物昏花，面色虛浮或晦暗，全身乏力，納呆，多夢(mèng)，大便稀溏，舌下脈絡(luò)青紫，舌色暗紅，脈澀。

1.2.2 肝腎虧損，瘀血內(nèi)生 中期病變部位以肝腎為主。張文風(fēng)教授[9]認(rèn)為，消渴病與肝腎之熱有密切關(guān)系。肝、腎同居下焦，肝藏血，腎藏精。消渴病燥熱之邪消耗津血，必入肝腎消灼精血，精血運(yùn)行受阻，不能上行至目，瘀血阻塞目絡(luò)。肝為剛臟，其生理特性決定其疾病性質(zhì)易從熱化，腎水不涵木則肝熱愈盛；肝熱盛則腎水虧。李傳課教授[10]認(rèn)為，陰虛與瘀血是糖尿病視網(wǎng)膜病變的基礎(chǔ)病機(jī)，李老提出消渴目病病機(jī)：一為腎陰虧虛，燥熱內(nèi)生。陰虛與燥熱相互影響，陰越虛，燥傷越嚴(yán)重；燥邪越入里，陰虛愈嚴(yán)重。陰虛燥熱上灼目絡(luò)，臨床表現(xiàn)為針尖狀血管瘤或斑點(diǎn)狀、條片狀出血，同時(shí)可伴有滲出。二為脈絡(luò)瘀阻，氣血運(yùn)行受阻，可產(chǎn)生畸形或異樣脈絡(luò)，異常脈絡(luò)易造成出血或滲出，最終瘀血，牽引視網(wǎng)膜，又可出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離。

1.2.3 氣陰兩虛，瘀血阻絡(luò) 后期以虛證為主，主要表現(xiàn)在氣血陰陽(yáng)俱虛，機(jī)體消耗過(guò)多，則五臟六腑表現(xiàn)為氣陰兩虛，陰陽(yáng)俱虛，瘀血停滯，虛實(shí)夾雜。劉河間《三消論》曰:“況消渴者，本因飲食服餌失宜，腸胃干涸，而氣液不得宣平，或耗亂精神，過(guò)違其度，或因大病，陰氣損而血液衰虛，陽(yáng)氣悍而燥熱郁甚之所成也”，指出消渴病最終導(dǎo)致陰陽(yáng)兩虛?！蹲C治準(zhǔn)繩》云：“三消久之，精氣虛虧，則目無(wú)所見(jiàn)”，提出本病為精血虧虛、目失所養(yǎng)而成。其后歷代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，消渴病日久，精血虧虛，不能上承目絡(luò)，目睛失養(yǎng)；或肝腎陰虛日甚，虛火上炎，熱灼目絡(luò)，陰精虧虛為消渴目病后期主要病機(jī)之一[11]。氣陰兩虛在糖尿病視網(wǎng)膜病變分型中較為常見(jiàn)，此病機(jī)居于首位[12]。臟腑津液不能上承于目，目絡(luò)失養(yǎng)，或氣血推動(dòng)無(wú)力瘀血停滯，目絡(luò)瘀阻，視物昏花，甚則失明。消渴病陰虛燥熱偏盛日久，目失濡養(yǎng)；或氣虛不能固攝血液，血溢脈外；或氣陰兩虛，血行不暢，瘀血阻滯，發(fā)為本病[13]。山東名老中醫(yī)徐云生教授[14]認(rèn)為，肝腎陰虛致血瘀，肝藏血，肝陰不足致血虛，血虛則氣虛，氣虛推動(dòng)無(wú)力則血瘀，氣不攝血?jiǎng)t血溢脈外，在目則形成眼底出血、眼底血管病變等。石巖教授[15]認(rèn)為消渴病日久，陰虛燥熱耗傷津液，氣不攝血，血溢脈外，瘀血阻于脈絡(luò)；燥熱灼津液，脈道滯澀，瘀血凝聚目絡(luò)。馬綱、牛永寧等[16]認(rèn)為，消渴目病的病因病機(jī)多與氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻有關(guān)。氣虛或陰虛以致脈絡(luò)失養(yǎng)；瘀血久滯于脈絡(luò)中，既可造成脈絡(luò)不通，又能夠損傷脈絡(luò)。“虛”與“瘀”相互影響，消渴目病進(jìn)行性加重，正如葉天士云：“久病入絡(luò)，久病血瘀”。中醫(yī)氣陰兩虛病機(jī)臨床表現(xiàn)為主要為視力正常或稍下降，時(shí)有雙目干澀，或眼前偶有黑點(diǎn)浮現(xiàn)，伴有乏力倦怠，少氣懶言，口干口渴，自汗，舌淡或舌紫黯，有瘀斑，脈沉細(xì)等氣陰兩虛兼瘀血之象。

2 VEGF與糖尿病視網(wǎng)膜病變

F. Semeraro等[17]認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是糖尿病視網(wǎng)膜病變過(guò)程中主要的血管生成因子。糖尿病早期視網(wǎng)膜在各種細(xì)胞因子的作用下引起視網(wǎng)膜內(nèi)缺血缺氧，刺激機(jī)體形成新生血管，而早期視網(wǎng)膜新生血管和慢性視網(wǎng)膜水腫是糖尿病視網(wǎng)膜病變的兩種主要原因。糖尿病早期，在血液細(xì)胞因子作用下視網(wǎng)膜血管誘導(dǎo)血管細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促使視網(wǎng)膜前體和玻璃體中各種成分及組織增生，形成的視網(wǎng)膜前膜牽引患者視網(wǎng)膜脫離而導(dǎo)致視力喪失。在起作用的細(xì)胞因子中最重要的就是Ang-2和VEGF。王興木[18]研究結(jié)果顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清VEGF水平隨著病變的加重逐漸增加并且差異有顯著性，提示我們血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，且跟病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在正常情況下血清VEGF在人體中低水平表達(dá)就可以維持人體正常的血管生長(zhǎng)和保持血管密度生理的穩(wěn)定，但是在病理情況下比如糖尿病患者，常常引起缺血和缺氧，血液中高糖基化終末產(chǎn)物，血管緊張素Ⅱ升高等都會(huì)刺激VEGF的分泌。在糖尿病患者血液中高血糖情況下，血液中全血黏度常常升高，血小板容易聚集，引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管微血栓，從而會(huì)產(chǎn)生大片的無(wú)灌注區(qū)，導(dǎo)致糖尿病患者的視網(wǎng)膜缺血、缺氧，使得血管中VEGF水平升高，血清VEGF水平與糖尿病患者新生血管活動(dòng)期密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變期血清中的VEGF濃度有升高的趨勢(shì)，到非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變期顯著增加，進(jìn)入增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變期逐漸下降，但仍明顯高于非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變期。原因可能是非增殖性視網(wǎng)膜病變期體內(nèi)代謝紊亂及糖毒的作用，促使微血管基底膜變厚，氧交換障礙致組織缺氧，刺激VEGF分泌。而到增殖性視網(wǎng)膜病變期由于新血管形成，缺氧壓力逐漸減少，遷移逐漸停止，VEGF產(chǎn)生逐漸減少。早期糖尿病患者雖然沒(méi)有視網(wǎng)膜病變，但是其長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，糖代謝紊亂還會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，機(jī)體的自我修復(fù)能力使得血清VEGF在糖尿病患者中的濃度必然會(huì)有增長(zhǎng)。VEGF通過(guò)有絲分裂作用增加血管通透性，刺激血管生成內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和生存。細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并進(jìn)一步刺激VEGF的釋放。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者由于高血糖的慢性刺激，造成視網(wǎng)膜組織長(zhǎng)期缺血、缺氧，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。在缺氧缺血條件下，VEGF被分泌到玻璃腔，從而降低血管壁完整性，增加了血管通透性，造成管腔阻塞和血流量減少，導(dǎo)致預(yù)防缺氧相關(guān)損傷的機(jī)制逐漸消失。視網(wǎng)膜組織誘導(dǎo)糖酵解、血管生成、血管擴(kuò)張和紅細(xì)胞生成以彌補(bǔ)氧缺陷。持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)在早期破壞血視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致視網(wǎng)膜出現(xiàn)缺血、缺氧，破壞視網(wǎng)膜血管生成因子與抑制因子之間的平衡，誘導(dǎo)多種血管生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的增加，形成視網(wǎng)膜新生血管[19]。

3 中醫(yī)瘀血與糖尿病視網(wǎng)膜病變

中醫(yī)學(xué)很早就認(rèn)識(shí)到DR為消渴的重要并發(fā)癥之一。如《三消論》云:“夫消渴者。多變?yōu)槊@、盲、瘡、癖、痤、癱之病。”元禮撰指出，消渴目病病機(jī)乃為消渴日久，陰津虧耗，精血受損不能上承于目，目失濡養(yǎng)所致。又因陰虛生內(nèi)熱，灼傷陰血津液，使血行不暢而致血液黏滯而成血瘀，瘀血阻絡(luò)故不能視。

筆者認(rèn)為，消渴目病多表現(xiàn)為虛實(shí)之證，前期氣滯血瘀或燥熱灼津，血流不暢；中后期則臟腑、氣血陰陽(yáng)虧虛，瘀血內(nèi)停，以虛為主，虛實(shí)夾雜?！鹅`樞·惑論》云:“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精，精血虧不能上承于目，則出現(xiàn)視物不明。”早期虛火內(nèi)生，火及目絡(luò)，血溢絡(luò)外。但虛火灼津日久，易致血脈失充，血流滯澀成瘀；消渴久之，臟腑虛衰或氣陰兩虛，無(wú)力鼓動(dòng)氣血，血行不利亦成瘀。糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期可見(jiàn)眼底微血管瘤、血管出血、滲漏、閉塞；增殖期可見(jiàn)新血管生成。此皆血行不暢，局部停滯，或離經(jīng)之血存留某處未消，稱(chēng)為“瘀血”[20]。中醫(yī)認(rèn)為瘀血為消渴目病主要病機(jī)，貫穿本病始終。中藥丹參提取物具有血管保護(hù)作用，且能下調(diào)VEGF水平。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的不斷發(fā)展，VEGF過(guò)度分泌，血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)出現(xiàn)的增殖、移行等刺激反應(yīng)使糖尿病視網(wǎng)膜病變病情不斷加重[21]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘀血是導(dǎo)致糖尿病患者失明的主要因素之一。

4 結(jié)語(yǔ)

糖尿病視網(wǎng)膜病變中瘀血為主要的病理因素，參與消渴目病的整個(gè)發(fā)病過(guò)程。發(fā)病前期多為本虛標(biāo)實(shí)，后期虛實(shí)夾雜，以虛為主，兼夾瘀血?！皻庑袆t血行，氣滯則血?！?，血行過(guò)緩，不能上榮于目，目睛失養(yǎng)；血行不暢，氣血津液不能上行，阻于目絡(luò)，脈絡(luò)不通，視物昏花甚則失明。氣血津液虧損，可致瘀血形成；有形實(shí)邪停滯，瘀血形成。中醫(yī)通過(guò)辨證論治，對(duì)癥治療，減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病進(jìn)程，瘀血多用桃仁、紅花、三棱等活血化瘀之品，如伴有氣滯者，加用行氣藥；伴氣陰虛者，加補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥；肝腎兩虛者加滋補(bǔ)肝腎之藥等。總之，化瘀血為主要的治療方法。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最新研究成果，藥物治療包括抗炎劑，抗VEGF劑(如哌加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、康博西普)[22]。沒(méi)有一種藥可以針對(duì)所有靶點(diǎn)，因此聯(lián)合治療十分重要。深入研究糖尿病視網(wǎng)膜病變瘀血與炎癥反應(yīng)的聯(lián)系，在診斷及治療方面體現(xiàn)系統(tǒng)化、規(guī)范化，現(xiàn)代藥理研究表明部分中藥提取成分治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有多靶點(diǎn)功能，銀杏葉提取物、川芎嗪、枸杞多糖可減緩或抑制血管新生，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變[23]，保護(hù)視網(wǎng)膜，且副作用小，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但具體作用機(jī)理及臨床療效的提高仍待進(jìn)一步挖掘與研究。