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        HBcrAg在慢性乙型肝炎臨床診療中的研究進(jìn)展

        2019-02-25 15:57:44王施剛
        醫(yī)學(xué)綜述 2019年9期
        關(guān)鍵詞:病毒學(xué)肝移植抗病毒

        王施剛,楊 春

        (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科,重慶400016)

        乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是一個(gè)全球性問(wèn)題,全世界約有2.4億慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者[1]。有8%~20%的CHB患者在5年內(nèi)發(fā)展為肝硬化,10%~17%的肝硬化患者在5年內(nèi)發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1-2]。被HBV感染的肝細(xì)胞的細(xì)胞核中存在共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),其導(dǎo)致了治療中斷后高復(fù)發(fā)率的問(wèn)題[3]。目前,通常以乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及血清HBV DNA水平檢測(cè)不出來(lái)作為抗病毒治療的終點(diǎn)[3]。然而,即使血清HBeAg轉(zhuǎn)陰、血清HBV DNA檢測(cè)不到后,部分患者仍可能發(fā)生肝硬化和肝癌[3]。肝活檢對(duì)肝內(nèi)cccDNA和肝內(nèi)HBV DNA進(jìn)行定量檢測(cè)能最準(zhǔn)確地反映病毒載量,但由于是侵入性檢測(cè)方法,存在抽樣誤差,且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法,目前在臨床實(shí)施較為困難。乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen,HBcrAg)作為HBV感染的一種血清學(xué)標(biāo)志物,其水平可較好地反映HBV DNA和肝內(nèi)cccDNA的情況[4]。HBcrAg檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、臨床可操作性強(qiáng),具有良好臨床應(yīng)用前景。現(xiàn)就HBcrAg在CHB中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 HBcrAg的組成及檢測(cè)方法

        HBcrAg是HBV感染的一種血清學(xué)標(biāo)志物,由HBeAg、乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)以及一種核心相關(guān)蛋白(p22cr)組成,主要在不含HBV DNA的病毒顆粒中發(fā)現(xiàn)[5]。HBcAg、HBeAg以及p22cr均是前c/c區(qū)的編碼產(chǎn)物,有相同的149個(gè)氨基酸序列[4]。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi),并在細(xì)胞核中形成穩(wěn)定的cccDNA后,HBV開(kāi)始轉(zhuǎn)錄形成各種信使RNA(messenger RNA,mRNA)。這些mRNAs編碼各種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。HBcAg是病毒衣殼的結(jié)構(gòu)成分,可在成熟病毒體中發(fā)現(xiàn)。HBeAg是一種非結(jié)構(gòu)性HBV蛋白,是前c區(qū)N端加工產(chǎn)物。與HBeAg一樣,p22cr也是一種前c區(qū)核心蛋白的加工產(chǎn)物,且可以存在HBV DNA陰性和HBcAg缺乏的Dane樣顆粒中。

        目前主要采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析檢測(cè)HBcrAg[6]。因HBcAg、HBeAg和p22cr具有相同的氨基酸序列,故一株單克隆抗體即可檢測(cè)這3種蛋白質(zhì)。將血清樣品與抗HBcrAg包被的微孔板混合形成抗原-抗體免疫復(fù)合物,再用堿性磷酸酶標(biāo)記的抗HBcrAg結(jié)合微孔板上的免疫復(fù)合物,最終形成抗體-抗原-酶標(biāo)抗體復(fù)合物,通過(guò)測(cè)定復(fù)合物的發(fā)光強(qiáng)度定量樣品中HBcrAg的含量。該方法檢測(cè)的下限為2.0 lgU/mL,線性范圍為3.0~7.0 lgU/mL(1 kU/mL=3 lgU/mL)。對(duì)于HBcrAg>7 lgU/mL的樣品,可通過(guò)樣品稀釋來(lái)定量HBcrAg的水平。

        2 HBcrAg與肝內(nèi)cccDNA和HBV DNA的關(guān)系

        目前,肝內(nèi)總HBV DNA與肝內(nèi)cccDNA的相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.83,P<0.000 1),血清HBcrAg、HBV DNA與cccDNA的相關(guān)性較強(qiáng)(r均=0.70,P<0.000 1),乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)與cccDNA的相關(guān)性較弱(r=0.40,P<0.000 1)[7]。肝內(nèi)HBV DNA的檢測(cè)受肝活檢的限制。接受核苷酸類似物[nucleotide analog,NA(s)]治療的患者,在1年的時(shí)間內(nèi)通常檢測(cè)不到血清HBV DNA。因此,不能使用血清HBV DNA作為cccDNA的替代指標(biāo),用血清HBV DNA反映cccDNA含量的可靠性也較差[7]。理論上,HBsAg是反映病毒活性和肝內(nèi)cccDNA水平的血清標(biāo)志物,但在接受NA(s)治療的患者中,即使HBV DNA檢測(cè)不到時(shí),HBsAg仍可檢測(cè)到,HBsAg與cccDNA只有弱相關(guān)性[8]。與cccDNA相關(guān)性較弱的一個(gè)原因可能是肝內(nèi)HBV的復(fù)制率較低,此外也存在大量循環(huán)空HBsAg顆粒。HBsAg與cccDNA的弱相關(guān)性在其他研究中也有報(bào)道[9],因此HBsAg并不是一個(gè)較理想的cccDNA替代指標(biāo)。

        盡管肝內(nèi)總HBV DNA、血清HBV DNA以及HBcrAg均與cccDNA具有良好的相關(guān)性,但HBcrAg與前兩種標(biāo)志物相比具有一定的優(yōu)勢(shì)。與血清HBV DNA一樣,測(cè)量HBcrAg不需要肝活檢,因此較肝內(nèi)HBV DNA測(cè)量更有可行性。此外,HBcrAg測(cè)量相對(duì)于血清HBV DNA也具有優(yōu)勢(shì),即使血清HBV DNA檢測(cè)不到時(shí)大部分患者仍可檢測(cè)到HBcrAg。在305例接受NA(s)療法的患者中有130例患者檢測(cè)不到血清HBV DNA,進(jìn)一步對(duì)這130例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),78%的患者可檢測(cè)到HBcrAg,且HBcrAg與cccDNA呈正相關(guān)(r=0.42,P<0.000 1)[7]。綜上,在HBV的標(biāo)志物中,HBcrAg是最適合反映肝內(nèi)cccDNA水平的標(biāo)志物。

        無(wú)論是在臨床還是實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中,HBcrAg的檢測(cè)都很方便。與血清HBV DNA檢測(cè)不同,HBcrAg檢測(cè)不需要使用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增技術(shù)。同時(shí),HBcrAg檢測(cè)所需的血清樣本量(150 μL)也低于大部分血清HBV DNA檢測(cè)所需的血清樣本量(通常為0.5~1 mL)[7]。

        3 HBcrAg有助于確定CHB的階段

        對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者,較低的HBcrAg水平提示患者處于強(qiáng)烈的免疫控制之下[10]。Seto等[10]研究發(fā)現(xiàn),HBeAg陽(yáng)性的HBV感染者和HBeAg陽(yáng)性的CHB患者HBcrAg的水平分別為8.54 lgU/mL和7.92 lgU/mL,兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但HBcrAg水平能否反映免疫清除活性還需要進(jìn)一步研究。此外該研究還發(fā)現(xiàn),HBeAg陽(yáng)性者HBcrAg的水平高于HBeAg陰性者[10],這與HBeAg血清轉(zhuǎn)換后HBeAg的產(chǎn)生減少有關(guān)。與HBeAg陽(yáng)性者不同,若HBeAg陰性者(盡管HBcrAg的水平低于HBeAg陽(yáng)性者)在HBeAg血清轉(zhuǎn)換后仍有較高的HBcrAg水平,提示患者免疫清除水平較低。研究表明,HBeAg陰性HBV感染者HBcrAg的水平明顯低于HBeAg陰性的CHB患者(2.60 lgU/mL比4.92 lgU/mL,P<0.001);與HBeAg陰性的HBV感染者相比,HBeAg陰性CHB患者的HBcrAg水平升高,與更明顯的壞死性炎癥和纖維化有關(guān)[11]。

        另外,對(duì)于發(fā)生了HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的55例患者來(lái)說(shuō),71%的患者無(wú)法檢測(cè)到血清HBsAg的水平,這表明病情較為穩(wěn)定,但仍可在12例患者的血清中檢測(cè)到HBcrAg,其HBcrAg的中值為2.7 lgU/mL[10]。HBsAg的血清清除并不意味著HBV的清除。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換的CHB患者進(jìn)行肝活檢仍可檢測(cè)到cccDNA,且有46.2%(6/13)的患者血清HBcrAg陽(yáng)性[12]。

        上述發(fā)現(xiàn)為HBcrAg進(jìn)一步確定CHB的感染階段提供了潛在的證據(jù)。最新歐洲肝病學(xué)會(huì)指南指出,HBcrAg有助于確定慢性HBV感染的階段,尤其是HBeAg陰性者[13]。目前各階段劃分的最佳截止值仍有待確定,未來(lái)期待有更多大樣本、更長(zhǎng)周期的前瞻性研究進(jìn)一步探索。

        4 HBcrAg檢測(cè)的臨床意義

        4.1對(duì)抗病毒治療的監(jiān)測(cè)

        4.1.1聚乙二醇干擾素治療 聚乙二醇干擾素可調(diào)節(jié)免疫力,直接抑制病毒,還可以抑制病毒DNA和cccDNA的復(fù)制。病毒HBcrAg的動(dòng)態(tài)變化可以評(píng)估聚乙二醇干擾素治療CHB的效果。Chuaypen等[14]對(duì)46例接受聚乙二醇干擾素處理48周的HBeAg陽(yáng)性CHB患者外周血中HBcrAg的水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),15例(32.6%)患者在治療24周后出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答(定義為HBeAg清除和HBV DNA <2 000 IU/mL)。與無(wú)應(yīng)答者相比,應(yīng)答者cccDNA顯著下降,基線HBcrAg水平與cccDNA相關(guān)(r=0.564,P=0.001),治療期間相應(yīng)標(biāo)志物的變化與cccDNA的減少相關(guān)(r=0.503,P=0.005);與無(wú)應(yīng)答者相比,應(yīng)答者在治療期間HBcrAg的水平下降更快,且與cccDNA一致;多變量分析顯示,第12周時(shí)血清HBcrAg的水平是病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子,HBcrAg的最佳臨界值是8 lgU/mL。治療12周和24周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答的陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV)分別為94.4%和100%。因此可根據(jù)HBcrAg的水平預(yù)測(cè)CHB患者對(duì)抗病毒治療的反應(yīng)。

        對(duì)于HBeAg陰性的CHB患者,定量HBcrAg已被提議作為定量HBsAg的額外標(biāo)志物。Chuaypen等[15]對(duì)121例HBeAg陰性的CHB患者進(jìn)行48周聚乙二醇干擾素單獨(dú)或與恩替卡韋聯(lián)合治療。持續(xù)病毒學(xué)緩解(持續(xù)HBV DNA<2 000 IU/mL)和治療3年后HBsAg的清除率分別為29%(35/121)和9%(11/121);基線HBcrAg與HBV DNA和cccDNA相關(guān),但與HBsAg無(wú)關(guān);基線HBsAg的水平以及HBsAg和HBcrAg的下降與持續(xù)病毒學(xué)緩解相關(guān),而HBsAg的下降可預(yù)測(cè)HBsAg的清除率;高基線抗原水平(HBsAg≥3 400 IU/mL以及HBcrAg≥3.7 lgU/mL)導(dǎo)致高的持續(xù)病毒學(xué)緩解陰性預(yù)測(cè)值和HBsAg清除率[15]。Martinot-Peignoux等[16]對(duì)62例HBeAg陰性CHB患者使用聚乙二醇干擾素單獨(dú)或聯(lián)合替諾福韋酯治療,隨訪發(fā)現(xiàn),基線血清HBcrAg水平預(yù)測(cè)治療1年的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的受試者工作特征曲線下面積是0.668,臨界值為3.45 lgU/mL時(shí)的陰性預(yù)測(cè)值是72%,HBcrAg與HBsAg聯(lián)合時(shí)受試者工作特征曲線下面積可達(dá)0.745[16]。定量HBcrAg與HBeAg陰性CHB患者的cccDNA顯著相關(guān),與HBsAg聯(lián)合可以識(shí)別長(zhǎng)期隨訪中持續(xù)病毒學(xué)緩解和HBsAg清除率低的患者[16]。

        4.1.2核苷酸類似物治療 治療前,HBeAg陽(yáng)性或陰性的CHB患者均可檢測(cè)到HBcrAg,HBeAg陰性者HBcrAg的水平低于HBeAg陽(yáng)性者[17]。雖然HBcrAg與HBV載量高度相關(guān),但抗病毒治療后HBcrAg的下降與HBV DNA相比并不太明顯。NA(s)治療期間血清HBV DNA的水平低于最低檢測(cè)限時(shí),大部分患者的HBcrAg仍可檢測(cè)[7]。兩者的差異可用NA(s)對(duì)逆轉(zhuǎn)錄和HBV DNA復(fù)制的抑制來(lái)解釋,而HBcrAg是由cccDNA轉(zhuǎn)錄的mRNA翻譯產(chǎn)生,故HBcrAg的產(chǎn)生不受抗病毒藥物的影響[18]。對(duì)94例接受過(guò)8年連續(xù)NA(s)治療的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是HBeAg陰性還HBeAg陽(yáng)性者,血清定量HBcrAg的水平從基線到第8年呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)[19]。經(jīng)過(guò)8年的NA(s)治療后,根據(jù)血清HBcrAg和HBsAg評(píng)分系統(tǒng)危險(xiǎn)分層規(guī)律,只有3.2%的患者可達(dá)到NA(s)戒斷后低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn),說(shuō)明目前長(zhǎng)期NA(s)治療是必要且重要的[19]。

        4.2對(duì)病情復(fù)發(fā)和耐藥性的預(yù)測(cè) 由于NA(s)不能直接抑制cccDNA,部分患者在停藥后易復(fù)發(fā),因而必須長(zhǎng)時(shí)間服用藥物,甚至終身服藥[20]。在長(zhǎng)期抗病毒治療期間,一些患者可能發(fā)生與耐藥相關(guān)的基因突變,從而導(dǎo)致HBV DNA重新出現(xiàn),肝炎復(fù)發(fā),甚至發(fā)生肝功能衰竭。因此,預(yù)防患者產(chǎn)生耐藥以及停藥后復(fù)發(fā)非常重要。HBcrAg可能是監(jiān)測(cè)藥物耐藥和停藥后復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物。

        血清HBcrAg的水平可預(yù)測(cè)病情復(fù)發(fā),特別是對(duì)于HBeAg陰性的CHB患者[13]。對(duì)113例達(dá)到NA(s)停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的CHB患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),停止NA(s)治療后1年內(nèi)有63例患者發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā),其血清HBcrAg水平較未復(fù)發(fā)者高,故血清HBcrAg較血清HBV DNA能更好地評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)CHB患者停藥后復(fù)發(fā)[21]。NA(s)治療結(jié)束時(shí)HBcrAg>3.7 lgU/mL是預(yù)測(cè)病毒學(xué)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.751;95%CI1.187~11.856,P=0.024)。Matsumoto等[22]對(duì)34例停用拉米夫定治療的CHB患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),無(wú)論HBeAg陽(yáng)性還是陰性患者,復(fù)發(fā)者HBcrAg的水平較未復(fù)發(fā)者高(HBeAg陰性:4.8 lgU/mL比3.0 lgU/mL,P<0.05;HBeAg陽(yáng)性:5.9 lgU/mL比5.6 lgU/mL,P>0.05),但是復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組血清HBV DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),血清HBcrAg>3.0 lgU/mL的CHB患者在停用NA(s)治療后1年內(nèi)乙型肝炎的復(fù)發(fā)率為90%(47/53),且復(fù)發(fā)率隨著HBcrAg水平的升高而升高[23]。因此,CHB患者治療結(jié)束后對(duì)血清HBcrAg的水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可幫助識(shí)別復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)人群,從而可對(duì)高危人群進(jìn)行有針對(duì)性的密切隨訪。

        對(duì)采用拉米夫定治療的CHB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),治療2年時(shí)HBV DNA>2.6 log拷貝/mL的患者的耐藥率明顯高于HBV DNA≤2.6 log拷貝/mL者(P<0.001),且血清HBcrAg的水平降低的慢于血清HBV DNA,治療后HBcrAg的水平較低者更不易發(fā)生耐藥,血清HBcrAg<4.7 lgU/mL的患者未出現(xiàn)耐藥情況。81例CHB患者接受拉米夫定治療半年后發(fā)現(xiàn),血清HBV DNA陰性者56例,隨訪2年發(fā)現(xiàn)30%的患者出現(xiàn)耐藥[24]。以上研究表明,血清HBV DNA測(cè)量對(duì)于鑒定拉米夫定耐藥高風(fēng)險(xiǎn)人群是有價(jià)值的;而血清HBcrAg測(cè)量對(duì)于鑒定拉米夫定耐藥低風(fēng)險(xiǎn)人群同樣也具有價(jià)值。對(duì)50例采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合NA(s)治療[聚乙二醇干擾素聯(lián)合NA(s)治療4周后聚乙二醇干擾素治療20周,共治療24個(gè)月]的CHB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),治療開(kāi)始時(shí)HBsAg高水平(>3.0 lgU/mL)和HBcrAg高水平(>4.5 lgU/mL)是完成治療時(shí)無(wú)應(yīng)答、無(wú)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的重要預(yù)測(cè)因素[25]。綜上,血清HBcrAg的水平反映的是肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA的水平,其對(duì)于篩選CHB抗病毒藥物的耐藥性方面有重要作用,可用于預(yù)測(cè)抗病毒的療效。

        4.3對(duì)肝癌及肝移植患者的病情評(píng)估 HBcrAg檢測(cè)對(duì)HCC的發(fā)生具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值[26-28]。對(duì)未接受治療的CHB患者進(jìn)行平均10.7年的隨訪發(fā)現(xiàn),HBcrAg預(yù)測(cè)HCC的發(fā)病優(yōu)于血清HBV DNA和HBeAg,HBcrAg>2.9 lgU/mL是HCC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=5.05,95%CI2.40~10.63)[26]。對(duì)于接受治療的患者,NA(s)治療后HBcrAg陽(yáng)性至少2年是HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。76例CHB患者采用NA(s)治療后均檢測(cè)不到血清HBV DNA,與未發(fā)生HCC患者相比,HCC組治療前HBcrAg水平顯著增高(5.45 lgU/mL比4.55 lgU/mL,P=0.005)。治療前HBcrAg>4.67 lgU/mL和治療后HBcrAg>3.89 lgU/mL均能獨(dú)立預(yù)測(cè)HCC[28]。HBcrAg也被用來(lái)預(yù)測(cè)HCC切除或射頻消融后的復(fù)發(fā)。對(duì)NA(s)治療期間發(fā)展為HCC并進(jìn)行根治性切除術(shù)或經(jīng)皮消融治療的患者研究發(fā)現(xiàn),血清HBcrAg>4.8 lgU/mL時(shí),2年內(nèi)HCC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)比為8.96(95%CI1.94~41.4)[29]。

        肝移植可用于治療HBV感染相關(guān)的肝硬化和肝癌,由于肝外器官并未完全清除HBV,因此肝移植后需要終身抗病毒治療。對(duì)于此類患者,因?yàn)橐呀?jīng)慢性感染,故治療的目標(biāo)是防止移植物復(fù)發(fā)肝炎。在肝移植患者中,雖然HBcrAg與肝內(nèi)cccDNA存在顯著相關(guān)性(r=0.616,P<0.001)[30],但HBcrAg在預(yù)測(cè)HCC復(fù)發(fā)、HBV再感染方面的作用尚待確定。Urabe等[31]對(duì)21例肝移植前患有HCC的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),肝移植后有5例出現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)(HBcrAg陽(yáng)性的14例中有2例復(fù)發(fā),HBcrAg陰性的7例中有3例復(fù)發(fā)),HBcrAg陽(yáng)性與肝移植后HCC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性。對(duì)32例肝移植患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),有6例出現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA,16例(50%)檢測(cè)到HBcrAg[31]。未來(lái)可進(jìn)一步探索HBcrAg是否可以作為肝移植后乙型肝炎免疫球蛋白和NA(s)治療停止的標(biāo)志。

        4.4對(duì)使用免疫抑制劑人群HBV再激活的預(yù)測(cè) 對(duì)于隱匿性HBV感染者,如果使用免疫抑制治療或接受造血干細(xì)胞移植有HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。隨訪63例接受利妥昔單抗化療的患者發(fā)現(xiàn),治療2年時(shí)觀察到26例患者發(fā)生了HBV再激活,其再激活率高達(dá)41.5%[32]。另有研究隨訪了62例接受造血干細(xì)胞移植的患者,2年時(shí)HBV累積再激活率為40.8%[33]。對(duì)接受利妥昔單抗化療或造血干細(xì)胞移植的124例亞洲患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),基線HBcrAg陽(yáng)性是HBV重激活的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,與HBcrAg陰性患者相比,血清HBcrAg陽(yáng)性超過(guò)2年時(shí)HBV再激活率顯著更高(P=0.002)[34]。2017年的歐洲肝病學(xué)會(huì)指南建議,對(duì)于HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)中等(<10%)或較低(<1%)的單項(xiàng)抗-HBc陽(yáng)性患者,在接受免疫抑制治療時(shí),推薦每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBsAg和(或)HBV DNA,一旦檢測(cè)到HBsAg或HBV DNA逆轉(zhuǎn),立即開(kāi)始抗病毒治療[13]。HBcrAg可能在加強(qiáng)HBsAg或HBV DNA監(jiān)測(cè)甚至預(yù)防性抗病毒治療中發(fā)揮作用,未來(lái)需要進(jìn)一步研究上述人群中HBV再激活的最佳監(jiān)測(cè)指標(biāo),并確定開(kāi)始治療的最佳時(shí)間點(diǎn)。

        5 小 結(jié)

        HBcrAg作為非侵襲性指標(biāo),是肝內(nèi)cccDNA的良好替代物,通過(guò)檢測(cè)患者的血清標(biāo)本即可獲得,有助于確定CHB疾病的階段,可準(zhǔn)確反映CHB患者抗病毒治療效果,預(yù)測(cè)CHB患者復(fù)發(fā)、耐藥性以及HCC的發(fā)生。未來(lái)需進(jìn)一步探索HBcrAg在肝移植患者中預(yù)測(cè)HCC復(fù)發(fā)、HBV再感染以及使用免疫抑制劑治療的CHB患者中的作用。HBcrAg作為一項(xiàng)新的指標(biāo),在臨床常規(guī)使用之前需要進(jìn)行更廣泛的臨床驗(yàn)證。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,未來(lái)會(huì)有更多關(guān)于HBcrAg的臨床應(yīng)用證據(jù),并逐漸被人們所認(rèn)可。

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