陳鵬路，郭 韻，王曉非

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽 110022)

二甲雙胍(1,1-二甲基雙胍)自20世紀(jì)20年代在山羊豆堿的提取物中被發(fā)現(xiàn)，數(shù)十年來一直用于治療糖尿病，目前是治療2型糖尿病的一線口服治療藥物[1]，臨床應(yīng)用安全有效。近年來，關(guān)于二甲雙胍分子機(jī)制的相關(guān)研究多有報道。二甲雙胍最重要的分子機(jī)制是通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)[2]，調(diào)節(jié)下游蛋白的活性及功能。自身免疫性風(fēng)濕性疾病以退行性病變、炎癥、代謝紊亂或致瘤活動為主要特征，是以關(guān)節(jié)及相關(guān)結(jié)構(gòu)受累為主的復(fù)雜疾病，主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、多發(fā)性骨髓瘤等。

在全球范圍內(nèi)，自身免疫性疾病的患病率和發(fā)病率逐年升高，隨著疾病診治手段的不斷更新，自身免疫性風(fēng)濕性疾病的治療效果在全球范圍內(nèi)得到提升。然而盡管越來越多的證據(jù)顯示，該類疾病與遺傳和環(huán)境等因素相關(guān)，但迄今為止，對于自身免疫性風(fēng)濕性疾病的病理機(jī)制以及相關(guān)藥物的藥理機(jī)制尚未完全明確。同時，新的藥物與治療方案有待探索，以改善此類疾病的治療效果。現(xiàn)對二甲雙胍的常規(guī)應(yīng)用及二甲雙胍在幾種風(fēng)濕性疾病治療中的潛在應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 二甲雙胍的常規(guī)應(yīng)用

基于一項(xiàng)330例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，低乳酸酸中毒風(fēng)險使二甲雙胍的應(yīng)用相對安全[3]。Zhou等[4]的一項(xiàng)研究表明AMPK的激活與二甲雙胍的作用密切相關(guān)。AMPK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是所有真核細(xì)胞中的細(xì)胞能量傳感器，其活性隨著腺苷一磷酸/腺苷三磷酸比率的增加而升高[5]。AMPK能夠通過磷酸化調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝酶的數(shù)量。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11是AMPK的主要上游激酶[6]，其主要分子機(jī)制是通過調(diào)控細(xì)胞極化達(dá)到抑制細(xì)胞生長的作用[7]。Shaw等[8]發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11通過調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸反應(yīng)原件結(jié)合蛋白來控制葡萄糖生成。流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病可能明顯增加癌癥患者的全因死亡率[9]。糖尿病癌癥發(fā)病率降低可能與服用二甲雙胍有關(guān)[10]。然而也有證據(jù)表明，在不同癌癥中，由于異質(zhì)性和共病性的不同，二甲雙胍在癌癥預(yù)防和治療中是否發(fā)揮重要作用尚不能明確[11]。

2 二甲雙胍和風(fēng)濕性疾病

2.1二甲雙胍和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性系統(tǒng)性疾病，主要受累部位是關(guān)節(jié)，常引起多關(guān)節(jié)的疼痛和腫脹。據(jù)估計，全球類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病率為0.24%，1990—2010年呈上升趨勢，而死亡率則下降9%，同時，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的并發(fā)癥可能導(dǎo)致患者預(yù)后不良[12]。2014年在五大洲的17個國家進(jìn)行的橫斷面研究證實(shí)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的并發(fā)癥尚未得到有效診療[13]。近年來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常規(guī)治療方案中涉及的藥物有合成類抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和生物制劑類抗風(fēng)濕藥等[14-16]。雖然現(xiàn)有治療方案的效果比較理想，但仍需要新的、更加安全有效的治療方法。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者同時患有2型糖尿病的比例較高。二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物，也具有抗炎活性[17]，能夠通過下調(diào)Th17細(xì)胞的分化[18]，上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，抑制破骨的發(fā)生，改善實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。這一結(jié)果表明，二甲雙胍對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有潛在的治療作用[19]。另有研究證明，二甲雙胍能夠增加細(xì)胞抗溶酶體作用，發(fā)揮消炎的作用[20]。有研究表明，二甲雙胍和泛癸利酮結(jié)合與各自單獨(dú)使用相比較，可以有效降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的疾病嚴(yán)重程度，其機(jī)制可能是通過抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而改善疾病[21]。

2.3二甲雙胍和骨關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)炎，在老年人群中的發(fā)病率極高，診治不當(dāng)極可能造成患者嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛，甚至殘疾[26]。一項(xiàng)2010年的全球數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，1990—2010年，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎引起殘疾的患者人數(shù)從1 050萬增加到1 710萬[27]。根據(jù)美國國家健康訪問調(diào)查中心于2013—2015年的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在成年人中，有5 440萬人(占所有成年人口的22.7%)被診斷為關(guān)節(jié)炎，其中2 370萬人(患有關(guān)節(jié)炎人數(shù)的43.5%)患有可歸因于關(guān)節(jié)炎的活動受限[28]。通過預(yù)測顯示，到2040年，成年人中將有7 840萬人(占所有成年人口的25.9%)被診斷為關(guān)節(jié)炎，其中3 460萬人(患有關(guān)節(jié)炎人數(shù)的44.1%)將有可歸因于關(guān)節(jié)炎的活動受限[29]。肥胖是骨關(guān)節(jié)炎的危險因素之一。體重減輕曾被認(rèn)為是二甲雙胍的不良反應(yīng)。在糖尿病預(yù)防計劃項(xiàng)目中，平均隨訪2.8年,二甲雙胍干預(yù)組的體重平均約減輕2 kg[30]。除此之外，二甲雙胍還可以促進(jìn)骨形成，并保護(hù)骨質(zhì)不受高血糖或晚期糖基化終末產(chǎn)物的影響[31]。Jang等[32]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過激活Runx2的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。在人類成骨細(xì)胞Saos-2細(xì)胞中，AMPK通過下調(diào)β聯(lián)蛋白的磷酸化，進(jìn)而下調(diào)Wnt/β聯(lián)蛋白通路活性。此外，軟骨細(xì)胞特異蛋白AMPKα1敲除后，并沒有對小鼠的骨發(fā)育或骨關(guān)節(jié)炎的形成產(chǎn)生任何影響，這種現(xiàn)象有可能是由于AMPKα1的敲除引起了AMPKα2代償性地過度表達(dá)，進(jìn)而彌補(bǔ)了AMPKα1缺失的功能，維持了AMPK的作用，保證了骨的正常發(fā)育，阻止了骨關(guān)節(jié)炎的形成[33]。此外，二甲雙胍可能通過降低核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)蛋白比率來抑制根尖周病損，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，防止進(jìn)一步出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的可能[34]。然而，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)證據(jù)都來自體外實(shí)驗(yàn)和動物模型，目前并沒有臨床證據(jù)證明二甲雙胍對于骨組織起到保護(hù)作用。隨著糖尿病或骨關(guān)節(jié)炎患者的數(shù)量越來越多，人們也將對二甲雙胍在糖尿病及其在骨骼組織中的治療作用有更深入的了解。

2.4二甲雙胍和痛風(fēng) 痛風(fēng)是一種遺傳性的炎性代謝紊亂，其特點(diǎn)是反復(fù)出現(xiàn)急性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)尿酸沉積。一項(xiàng)關(guān)于痛風(fēng)的全球調(diào)查顯示，痛風(fēng)患者的傷殘調(diào)整生命年從1990年的7.6萬人增加到了2010年的11.4萬人[35]。這一證據(jù)表明在世界大多數(shù)地區(qū)痛風(fēng)的診治效果不佳，急需更新、更好的診治痛風(fēng)方案。二甲雙胍的使用對痛風(fēng)患者是安全的，一項(xiàng)報道指出二甲雙胍具有減少患者胰島素抵抗、降低尿酸和減輕關(guān)節(jié)綜合征的作用[36]。一項(xiàng)納入30例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用二甲雙胍12個月后，患者的血尿酸、胰島素水平和胰島素抵抗明顯下降。研究者猜測二甲雙胍通過抑制游離脂肪酸的生物合成而減少了尿酸的形成[37]。然而尿尿酸并沒有升高，提示二甲雙胍的使用可能與尿尿酸或體重?zé)o關(guān)。

2.5二甲雙胍和骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥以骨量減少和骨密度降低為主要特點(diǎn)，這種病癥已成為發(fā)達(dá)國家的主要健康問題之一。作為治療2型糖尿病的一線藥物，目前已經(jīng)有很多關(guān)于二甲雙胍對骨骼影響的研究報道，但結(jié)果不盡一致[38]。許多研究結(jié)果表明，AMPK在骨生理和病理機(jī)制中扮演著重要角色。體外和體內(nèi)的研究均表明AMPK通路通過調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分化和發(fā)育，從而減輕骨質(zhì)的流失[32,39-40]。AMPK是二甲雙胍發(fā)揮功能的重要通路之一，二甲雙胍也正是通過激活A(yù)MPK通路來刺激成骨細(xì)胞的發(fā)育和分化[4]，進(jìn)而上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶和骨形成蛋白2的表達(dá)，因此可以推斷，二甲雙胍不僅是治療2型糖尿病的一線藥物，還能夠通過影響成骨細(xì)胞進(jìn)而緩解和改善骨質(zhì)疏松癥[39]。此外，二甲雙胍還可以在降低破骨細(xì)胞分化因子的活性的同時刺激骨保護(hù)蛋白的表達(dá)，增加大鼠(卵巢切除)的骨密度[40]。在骨質(zhì)疏松癥患者血清中，晚期糖基化終末產(chǎn)物水平升高[41]，其受體也異常升高。另一實(shí)驗(yàn)證明，晚期糖基化終末產(chǎn)物能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨質(zhì)吸收[42]。明確AMPK與晚期糖基化終末產(chǎn)物的聯(lián)系，可能有助于深入了解糖尿病與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系。那么，二甲雙胍可能會通過降低體內(nèi)糖基化水平，進(jìn)而降低骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險。二甲雙胍能夠刺激成骨細(xì)胞分化并保護(hù)其分化細(xì)胞不被糖尿病等疾病引起的生理改變所破壞，如對抗高血糖引起的骨破壞。目前，糖尿病患者的數(shù)量和年齡都在增加，因此，更深入地了解糖尿病患者的糖尿病病情及疾病治療情況顯得尤為重要，治療方案對于患者骨質(zhì)產(chǎn)生的影響也是需要關(guān)注的一個重要環(huán)節(jié)[43]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，二甲雙胍既無成骨作用，也無抗骨質(zhì)疏松的作用，而另一種治療糖尿病的藥物西他列汀具有良好的抗骨質(zhì)疏松治療效果。二甲雙胍的長期療效和骨代謝安全性仍需要進(jìn)一步研究[44]。二甲雙胍對骨代謝的影響尚不完全清楚，有報道指出二甲雙胍的使用并不能改善骨折的發(fā)生率[45]。綜上所述，二甲雙胍上尚不能被認(rèn)為是一種抗骨質(zhì)疏松的藥物，對骨代謝的影響仍有待于更多的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步評估[46]。

2.6二甲雙胍和其他風(fēng)濕性疾病 一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，二甲雙胍的使用降低了多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生風(fēng)險，該研究在463例二甲雙胍使用者中，觀察到13例患者(3%)進(jìn)展到多發(fā)性骨髓瘤，而在1 540例非二甲雙胍使用者中，多發(fā)性骨髓瘤患者共有74例(5%)[47]。美國食品藥品管理局批準(zhǔn)藥物利托那韋和二甲雙胍同時使用能夠有效靶向調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤的細(xì)胞代謝，以誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞毒性，殺傷多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，這些研究尚不深入，有待進(jìn)一步研究其分子生物學(xué)機(jī)制[48]。此外，研究證實(shí)，二甲雙胍能夠抑制硼替佐米誘發(fā)自噬的關(guān)鍵驅(qū)動因子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78，這一發(fā)現(xiàn)闡述了新的二甲雙胍的藥理學(xué)機(jī)制，同時也為硼替佐米的抗骨髓瘤作用提供了證據(jù)[49]。除了上述藥物以外，二甲雙胍和地塞米松聯(lián)合治療可能是多發(fā)性骨髓瘤治療的另一種選擇，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍主要通過胰島素樣生長因子受體1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖[50]。

3 小 結(jié)

二甲雙胍用于治療2型糖尿病已經(jīng)超過50年。目前最廣泛接受的二甲雙胍的核心生物學(xué)機(jī)制是該藥物通過激活A(yù)MPK發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。由于二甲雙胍與生物體代謝具有高度相關(guān)性，因此二甲雙胍和很多代謝相關(guān)疾病的研究正在全面展開，比如腫瘤。全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，自身免疫性風(fēng)濕性疾病目前持續(xù)升高老齡人口的殘疾率[27,35,51]，急需尋找更加安全有效的治療藥物。鑒于二甲雙胍和自身免疫性風(fēng)濕性疾病均與代謝相關(guān)，其安全性也得到了充分證明，因此二甲雙胍可能是新的治療自身免疫性風(fēng)濕性疾病的有效藥物。盡管如此，目前仍然缺少更直接的證據(jù)證明二甲雙胍對于治療自身免疫性風(fēng)濕性疾病的有效性。此外，仍然有更多藥物等待開發(fā)應(yīng)用于自身免疫性風(fēng)濕性疾病。