古佩 莫亞 劉明山 何沐霖

透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)與其結(jié)合受體CD44的相互作用對于維持組織完整性是必不可少的[1]。HA與CD44特異性結(jié)合，能激活并調(diào)節(jié)各種細胞信號。對胚胎的發(fā)育、免疫應(yīng)答及腫瘤的生長轉(zhuǎn)移具有重要作用。Metlapally等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在眼球生長發(fā)育過程中，鞏膜的發(fā)育能夠決定眼睛的大小，從而決定眼睛的屈光狀態(tài)。異常的視覺信息作用于視網(wǎng)膜，經(jīng)視網(wǎng)膜色素上皮層-脈絡(luò)膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終作用于鞏膜，引發(fā)鞏膜重塑[3]。國內(nèi)外對哺乳動物近視眼模型的研究已經(jīng)表明鞏膜的病理性改變主要是成纖維細胞減少以及細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)表達的改變兩大方面，這也是導(dǎo)致眼軸

增長和近視性屈光改變的重要原因。所以研究近視鞏膜病理改變對于近視的延緩與治療是必要的。本綜述就這幾個方面闡述了HA/CD44可能在病理性近視的發(fā)生發(fā)展過程中對鞏膜的病理性改變所起的作用，以期對HA/CD44影響近視鞏膜病理改變的相關(guān)研究提供新的思路。

1 HA、CD44對病理性近視鞏膜的影響

眼軸的增長與鞏膜的生物力學(xué)特性相關(guān)，鞏膜的生物力學(xué)特性很大程度上取決于ECM的組成，HA是ECM的主要糖胺聚糖成分。其在構(gòu)建組織結(jié)構(gòu)、細胞運動性、細胞黏附和增殖過程中起至關(guān)重要的作用。早在1996年就有研究發(fā)現(xiàn)，從形覺剝奪性近視到近視的恢復(fù)過程中鞏膜的分解代謝有所改變，并進一步發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物眼睛的屈光發(fā)育過程中，鞏膜的變化是主動的ECM組織重塑，而不是被動的眼軸增長[4]。鞏膜ECM主動重塑使后極部鞏膜組織過度丟失及進行性變薄，眼軸向后不斷延伸，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜承受的機械性張力增加導(dǎo)致脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜受損，最終導(dǎo)致近視眼視功能減退及并發(fā)癥發(fā)生[5]。高度近視眼中鞏膜生物化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化會導(dǎo)致鞏膜延伸性增加。研究發(fā)現(xiàn)，改變鞏膜生物力學(xué)的主要生物化學(xué)因素是鞏膜膠原含量減少，膠原纖維變細和鞏膜糖胺聚糖含量減少[6-10]。人類鞏膜中存在包含透明質(zhì)酸在內(nèi)的5種類型的糖胺聚糖。早在2007年，Moring等[10]就發(fā)現(xiàn)糖胺聚糖在控制鞏膜的蠕動率中可能起作用，并通過研究樹鼩鞏膜內(nèi)多糖含量的變化發(fā)現(xiàn)HA可能參與調(diào)節(jié)鞏膜生物力學(xué)性質(zhì)，控制眼球軸向長度和屈光狀態(tài)，從而影響近視的發(fā)生和恢復(fù)。由此可知HA不僅大量存在于人體鞏膜中，且通過對鞏膜細胞ECM產(chǎn)生影響從而參與調(diào)節(jié)鞏膜生物力學(xué)，控制眼球軸向長度達到對病理性近視病情的延緩。Tsai等[11]將C57BL6/J小鼠的眼球鞏膜組織與視網(wǎng)膜組織分離出來，發(fā)現(xiàn)鞏膜干/祖細胞對于包括CD44在內(nèi)的間充質(zhì)標記物表達陽性，該研究表明鞏膜含有多能間充質(zhì)干細胞。對鞏膜干/祖細胞的進一步研究可能有助于闡明鞏膜疾病(如鞏膜炎和近視)的細胞和分子機制。雖然目前尚無研究發(fā)現(xiàn)CD44對病理性近視鞏膜是否有影響，但是就大量文獻研究推測，HA可能參與病理性近視鞏膜的病理改變，CD44對病理性近視鞏膜的改變可能有一定關(guān)系或者存在一定的聯(lián)系。

2 HA-CD44對由中胚層發(fā)育而來的鞏膜、軟骨細胞的影響

人類鞏膜是從神經(jīng)嵴與中胚層衍生而來的結(jié)締組織，人類中胚層發(fā)育成的結(jié)構(gòu)還包括骨骼、肌肉、真皮、心臟、血管、骨髓、腎臟、淋巴管、淋巴器官等。Seko等[12]研究發(fā)現(xiàn)雖然人類鞏膜不是軟骨組織，但人類鞏膜在進化過程中仍能保持軟骨形成潛能。實驗中培養(yǎng)了骨髓來源的細胞、真皮成纖維細胞、肌肉來源的細胞、松質(zhì)骨衍生細胞、耳狀軟骨衍生細胞、皮質(zhì)骨衍生細胞等與培養(yǎng)的人鞏膜成纖維細胞比較相關(guān)軟骨基因，得出結(jié)論人類鞏膜的來源細胞可能是軟骨細胞。Harper等[13]表示鞏膜的發(fā)育反映了人類骨骼的生長和成熟。Moulisová等[14]發(fā)現(xiàn)含有70%HA和30%凝膠的混合物似乎是最有可能形成軟骨ECM的，因為其富含大量HA，促進了軟骨形成的分化以及細胞增殖和黏附。已經(jīng)證明了HA-CD44相互作用所觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對HA誘導(dǎo)的軟骨形成具有顯著的促進作用，并可應(yīng)用于脂肪來源的干細胞軟骨再生[15]。盡管已經(jīng)描述了HA有益于鞏膜以及軟骨細胞的發(fā)育，但是對這些細胞中HA及其受體相互作用的功能知之甚少。HA/CD44相互作用還可以促進肌源性祖細胞的遷移和增殖[16]、促進皮膚再生以及傷口愈合[17]、抑制破骨細胞生成[18]、在腎臟缺血再灌注損傷的發(fā)病機制中起重要作用[19]、影響心臟細胞向心臟纖維化及心肌重塑[20]。HA制劑能增強肌腱細胞的活力和增殖，抵消肌腱細胞的凋亡[21]。腫瘤中發(fā)現(xiàn)的小HA能增強成纖維細胞增長因子-2和血管內(nèi)皮生長因子-C的淋巴管生成活性，還有促血管生成作用[22]。HA還參與血管生成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。雖然并沒有文獻直接指出HA結(jié)合CD44對鞏膜的生理病理過程產(chǎn)生影響。但是大量文獻表明，HA/CD4可能參與了大多數(shù)源于中胚層的人體結(jié)構(gòu)的生理病理過程，因此推測HA/CD4可能參與了源于中胚層的鞏膜的生理病理過程。

3 HA/CD44對細胞凋亡的影響

HA通常在腫瘤細胞-基質(zhì)附著位點累積，與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24]。腸成纖維細胞通過促炎性細胞因子IL-6導(dǎo)致HA過度降解和促炎性HA片段產(chǎn)生，有助于維持腸道炎癥和纖維化[25]。有研究發(fā)現(xiàn)HA通過誘導(dǎo)甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶成纖維細胞環(huán)氧合酶-2的表達，從而在發(fā)病過程中發(fā)揮促炎作用[26]。HA還可以促進轉(zhuǎn)化生長因子-β1驅(qū)動的肌成纖維細胞分化[27]。CD44的生理活性包括細胞增殖，細胞黏附以及細胞凋亡等。然而，這些生理活性在過度表達時可能轉(zhuǎn)化為病理活動，如癌癥或慢性炎癥[28]。CD44廣泛存在于包括成纖維細胞在內(nèi)的哺乳動物細胞表面[29]。文獻研究發(fā)現(xiàn)CD44在癌癥相關(guān)成纖維細胞上大量表達，癌癥相關(guān)成纖維細胞可以促進體內(nèi)腫瘤生長，進一步實驗發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)成纖維細胞上的CD44是維持腫瘤微環(huán)境中腫瘤干細胞群的功能分子[30]。Louren?o等[31]實驗發(fā)現(xiàn)表達CD44變體6的胃癌細胞所分泌的可溶性因子能刺激胃癌細胞的增殖，驗證了CD44變體6過表達后通過調(diào)節(jié)基質(zhì)細胞介導(dǎo)的ECM重塑來增強腫瘤細胞惡性行為的假設(shè)。研究表明高相對分子質(zhì)量HA刺激成纖維細胞的增殖,低相對分子質(zhì)量HA會抑制成纖維細胞增殖[32]。HA/CD44可以導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白減少[33]、抑制細胞凋亡，促進細胞遷移和加速細胞增殖，從而促進人體半月板再生[34]、抑制膠質(zhì)瘤增殖及誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細胞凋亡[35]、調(diào)節(jié)惡性胸膜間皮瘤中的細胞增殖和侵襲[36]。大量研究表明，HA/CD44能對人體多種細胞凋亡產(chǎn)生影響，雖然并沒有直接實驗研究發(fā)現(xiàn)HA/CD44對近視鞏膜成纖維細胞產(chǎn)生影響，但是針對大量相關(guān)文獻研究，推測HA/CD44可能參與了鞏膜成纖維細胞的凋亡。