黃韻潔 陳曉隆

IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD)是一種近幾年才被認(rèn)識的疾病，病因尚不明確。其以同時(shí)或逐步出現(xiàn)的一種或多種組織和器官中大量IgG4陽性淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎為特征，可伴有血清IgG4水平升高。當(dāng)累及眼部時(shí)稱為IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-related ophthalmic disease，IgG4-ROD)。任何眼附屬器均可受累，多見于淚腺、眼眶脂肪、眶下神經(jīng)、眼外肌和眼瞼。本文將對近年來IgG4-ROD的流行病學(xué)特點(diǎn)、病理特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像特點(diǎn)、診斷和治療方面的最新進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

已發(fā)表的IgG4-ROD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)偏少，因?yàn)樵?007年以前，人們尚未認(rèn)識該疾病[1]。綜合日本[2]、中國臺灣[3]、美國[4]、法國[5]的IgG4-ROD研究病例，IgG4-ROD的平均發(fā)病年齡是55.5歲，男女發(fā)病比例是1.11.0。IgG-RD的平均發(fā)病年齡是58～67歲，男女發(fā)病比例是41～31[6]，且IgG-RD唾液腺和淚腺受累在女性中更常見[7]。IgG4-ROD與IgG4-RD相比，發(fā)病年齡偏小，且性別差異不明顯。兒童IgG4-ROD較為罕見，僅有少量病例報(bào)道[8]。日本的一項(xiàng)1014例樣本量的研究表明，近 1/4 的眼眶淋巴增生性疾病都是IgG4相關(guān)性的眼眶炎癥[9]，這說明至少在日本IgG4-ROD是很常見的。

2 病理特點(diǎn)

組織病理學(xué)檢查對于IgG4-RD的診斷是必要的，受累組織可以有漿細(xì)胞浸潤、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、伴生發(fā)中心的淋巴濾泡形成等，最主要的3個(gè)特征為：密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[10]。(1)淋巴漿細(xì)胞浸潤：小淋巴細(xì)胞彌散分布于病變部位，其間散在分布漿細(xì)胞，浸潤的淋巴細(xì)胞通常由具有生發(fā)中心的活性淋巴濾泡和小T細(xì)胞組成；(2)席紋狀纖維化：指梭形細(xì)胞由中心向四周放射狀排列，呈車輪狀；(3)閉塞性靜脈炎：靜脈管腔部分或完全閉塞，由大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤靜脈管壁和內(nèi)腔所致[11]。

對于IgG4-ROD，密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤是典型的，會伴有纖維化，但閉塞性靜脈炎相對少見，可能因?yàn)榘I腺在內(nèi)的小器官標(biāo)本體積小、靜脈細(xì)，因此未發(fā)現(xiàn)閉塞性靜脈炎[12]。

組織中IgG4陽性漿細(xì)胞計(jì)數(shù)值對于診斷IgG4-ROD非常重要，血清IgG4水平可以升高也可以是正常的。發(fā)現(xiàn)IgG4陽性的淋巴漿細(xì)胞浸潤有助于區(qū)分IgG4-ROD和淋巴漿細(xì)胞性疾病，比如特發(fā)性眼眶炎癥和淋巴瘤。

由于健康狀態(tài)下，不同組織的IgG4陽性漿細(xì)胞計(jì)數(shù)值差距很大，每高倍視野10～200個(gè)不等[11]，所以研究者們用IgG4+/IgG>40%作為陽性界值。對于IgG4-ROD，綜合IgG4陽性漿細(xì)胞計(jì)數(shù)值和IgG4+/IgG值做出診斷是非常重要的。

3 臨床表現(xiàn)

IgG4-ROD可以累及淚腺和其他多種眼附屬器[13]，常見的有以下4種[12]：(1)淚腺炎癥：雙側(cè)多見，也可以是單側(cè)?？珊喜⑼僖合倌[大(以前稱為米庫利茲病)；(2)眶脂肪受累：通常合并有淚腺和其他組織受累；(3)神經(jīng)增粗：最常見的是眶下神經(jīng)增粗，伴有眼外肌增粗及淚腺受累；(4)不累及淚腺的硬化性眼眶炎癥：較少見。

Park等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-ROD患者雙側(cè)發(fā)病、癥狀持續(xù)時(shí)間長以及血清IgG4水平高是眼外受累的三個(gè)高危因素。IgG4-ROD最常見的受累部位是淚腺，其次是眼眶脂肪、三叉神經(jīng)分支、眼外肌和眼瞼，也有少量鞏膜炎、葡萄膜炎和脈絡(luò)膜腫塊的報(bào)道[15-18]。絕大多數(shù)患者(95%)血清IgG4水平升高(>1.35 g·L-1)。此外，IgG4-ROD患者中半數(shù)以上會伴有全身其他系統(tǒng)疾病[19]。隨著病程的進(jìn)展，少數(shù)IgG4-ROD患者還有發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

3.1 IgG4相關(guān)性淚腺炎癥IgG4-ROD最典型的淚腺炎癥是慢性硬化性淚腺炎[21]。表現(xiàn)為無痛性淚腺腫大，雙側(cè)多見，可伴有突眼[22]。單側(cè)淚腺炎癥患者多不伴有全身系統(tǒng)疾病。1例IgG4相關(guān)性淚腺炎癥的患者經(jīng)過連續(xù)活檢發(fā)現(xiàn)：從不明顯的淋巴結(jié)增生到典型的淚腺萎縮伴有纖維化，纖維化會隨著時(shí)間進(jìn)展，但未發(fā)現(xiàn)閉塞性靜脈炎[23]。Deshpande等[11]發(fā)表的共識指出，淚腺的IgG4陽性漿細(xì)胞每高倍視野應(yīng)>100個(gè)。

淚腺腫大合并唾液腺腫大的患者以前被診斷為米庫利茲病，其血清IgG4水平升高且眼眶組織活檢發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞，因此米庫利茲病被認(rèn)為是IgG4-ROD的一種[24]。

3.2 神經(jīng)增粗IgG4-ROD有診斷價(jià)值的特征中包括三叉神經(jīng)分支的一支或幾支增粗，其中最常見的就是眶下神經(jīng)(infraorbital nerve,ION)增粗。當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)ION比視神經(jīng)還粗時(shí)，稱之為眶下神經(jīng)增粗。而眶下神經(jīng)增粗基本上只出現(xiàn)在IgG4-ROD。趙亮等[25]及Soussan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，有眼眶炎癥的患者，MRI提示眶下神經(jīng)增粗是IgG4-ROD的標(biāo)志?？粝律窠?jīng)增粗通常會伴有淚腺腫大、眼外肌增粗和鼻竇炎，許多患者還會有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、風(fēng)濕病史以及全身其他器官受累[12]。

Takano等[27]研究進(jìn)一步證實(shí)了眶下神經(jīng)增粗與血清IgG4水平明顯相關(guān)。眶下神經(jīng)增粗會導(dǎo)致眶下孔增大、向下方眼眶組織擴(kuò)張，額神經(jīng)有時(shí)也會受累增粗。臨床上神經(jīng)增粗的患者多無癥狀，也無感覺缺失[28]，視力一般不受影響，但也有壓迫視神經(jīng)導(dǎo)致視力下降的報(bào)道[29]。

3.3 眼外肌增粗IgG4-ROD患者眼外肌增粗較為常見，尤其是伴有眶下神經(jīng)增粗者。通常是多條眼外肌受累，受累的概率由多到少依次為下直肌、上直肌復(fù)合體、外直肌、內(nèi)直肌、下斜肌和上斜肌[12]。與甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)相似但不完全一致。IgG4-ROD眼外肌增粗比TAO明顯但限制性斜視并不明顯。TAO受累部位活檢沒有IgG4陽性漿細(xì)胞存在，且對傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療敏感，疾病發(fā)展多為良性[30-31]。

3.4 不累及淚腺的硬化性眼眶炎癥大部分雙側(cè)受累的硬化性眼眶炎癥患者都伴有多灶性纖維硬化，而多灶性纖維硬化又屬于IgG4-RD的范疇。不累及淚腺的硬化性眼眶炎癥主要影響鼻腔、鼻旁竇和淚道。

3.5 IgG-ROD與全身其他系統(tǒng)疾病Karligkiotis等[32]研究表明，半數(shù)以上的IgG-ROD患者會伴有全身系統(tǒng)疾病，尤其是雙側(cè)發(fā)病的IgG-ROD患者(占79%)，此外淚腺受累的患者也常伴有全身系統(tǒng)疾病[5]。因此，眼科醫(yī)師在接診IgG-ROD患者時(shí)應(yīng)請內(nèi)科(如風(fēng)濕免疫科等)醫(yī)師會診除外全身疾病。最常見的眶外受累部位是胰腺、唾液腺和淋巴結(jié)[6]。大多數(shù)患者臨床上可以檢查出唾液腺和淋巴結(jié)大，肺部疾病也可能存在但癥狀較輕，肝、腎功能的檢查是必須的，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)可導(dǎo)致膽管狹窄或功能障礙、伴有肝功能異常，腹膜后纖維化可導(dǎo)致輸尿管功能障礙和腎積水[33]。有條件的IgG-ROD患者可以做全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像CT(positron emission tomography/CT，PET/CT)，有助于發(fā)現(xiàn)全身其他系統(tǒng)疾病。

3.6 IgG-ROD與淋巴瘤少量IgG-ROD的患者會發(fā)展為淋巴瘤，眼附屬器的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤(extranodal marginal zone lymphoma,EMZL)病例已有報(bào)道[34]。但大多數(shù)病例中，與IgG-ROD相關(guān)的淋巴瘤并不存在產(chǎn)生IgG4的瘤細(xì)胞。用流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞表面標(biāo)志物有助于區(qū)分EMZL和IgG-ROD[35]。在MRI影像上，EMZL比炎癥的信號更高[36]，因此，在組織中影像表現(xiàn)不一致的地方均應(yīng)取活檢，以免漏診。

4 影像特點(diǎn)

4.1 CT和MRICT和MRI對診斷包括IgG4-ROD在內(nèi)的眼眶淋巴增生型疾病至關(guān)重要。Ohshima等[37]第一次報(bào)道了MRI上眶下神經(jīng)的增粗與IgG4-ROD的臨床診斷高度相關(guān),他們的研究強(qiáng)調(diào)了三叉神經(jīng)分支參與IgG4-ROD的重要性。Sogabe等[22]進(jìn)一步回顧了日本7家機(jī)構(gòu)共65例臨床診斷IgG4-ROD患者的影像資料，總結(jié)出了IgG4-ROD的好發(fā)部位：淚腺(87.7%)、三叉神經(jīng)分支(38.5%)、眼外肌(24.6%)、眶脂肪(23.1%)、眼瞼(12.3%)。IgG4-ROD腫塊在CT和MRI上特征明顯，邊界清晰，結(jié)構(gòu)均勻，無骨質(zhì)破壞[38]。

4.2 PET/CTPET/CT的成像方式對某些器官更為敏感，尤其是動脈、淋巴結(jié)和唾液腺[39]。因此，全身PET/CT是一種很好的顯示IgG4-ROD疾病活動度、評估治療效果的手段。但多久檢查一次PET/CT目前還沒有明確的指南，還需要對每一位患者進(jìn)行個(gè)體化管理。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)是在2011年首次引入的[40](見表1)，用3個(gè)主要指標(biāo)(臨床表現(xiàn)、血清IgG4水平升高、組織病理學(xué)證據(jù))將IgG4-RD的診斷分為3個(gè)水平(確定診斷、很可能診斷、有可能診斷)。

表1 IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011)

注：需要與IgG4-RD相鑒別的是：惡性腫瘤(如癌癥、淋巴瘤)以及相似疾病(如干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病、繼發(fā)性腹膜后纖維化、Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)病、Churg-Strauss綜合征)。即使患者不符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，也可根據(jù)IgG4-RD的特殊器官診斷標(biāo)準(zhǔn)做出診斷

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-ROD有獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)，在IgG4-RD的診斷基礎(chǔ)上，2015年Goto等[24]又制定了IgG4-ROD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表2)。

IgG4-ROD與IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異主要體現(xiàn)在以下三方面：(1)眼部組織受累需要有影像學(xué)依據(jù)；(2)纖維化不是必須的；(3)受累組織中有更多的IgG4+漿細(xì)胞浸潤：IgG4+/IgG+細(xì)胞>40%，且IgG4+漿細(xì)胞>50個(gè)/高倍視野(HPF)[7]。

表2 IgG4-ROD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015)

注：可以通過額外的組織病理學(xué)檢測將IgG4-ROD與其他疾病相鑒別，如惡性腫瘤(如癌癥、淋巴瘤)以及相似疾病(如干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病、繼發(fā)性腹膜后纖維化、Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)病、Churg-Strauss綜合征)

6 治療

目前IgG4-ROD的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療的共識來自對IgG4-RD的臨床觀察研究和病例分析[41]。主要治療方法有：糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗和放射治療。

6.1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-ROD的一線用藥。全身初始治療通常是口服強(qiáng)的松龍0.6 mg·kg-1·d-1，持續(xù)2～4周，隨后每2～4周減少5 mg[3]。治療3～6個(gè)月后停用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素對絕大多數(shù)患者有效，在幾周之內(nèi)腫塊就會縮小、癥狀改善、血清IgG4水平明顯下降。研究表明，有纖維化改變或發(fā)病時(shí)血清IgG4水平低的患者對糖皮質(zhì)激素效果差[3]。雖然糖皮質(zhì)激素治療效果好，但2/3的患者停用或逐漸減量過程中會復(fù)發(fā)。對于復(fù)發(fā)的患者，再次糖皮質(zhì)激素治療是有效的，約72.2%的患者需要小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑[5]。

此外，病灶位于眼眶前部的IgG4-ROD患者也可以用糖皮質(zhì)激素眶內(nèi)注射治療[42]。但因癥狀不能完全緩解、復(fù)發(fā)時(shí)需要重復(fù)注射限制了局部糖皮質(zhì)激素在臨床的應(yīng)用。

6.2 利妥昔單抗利妥昔單抗是一種單克隆CD20抗體，可以消耗CD20+的B細(xì)胞，從而防止其分化為產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞。利妥昔單抗已應(yīng)用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類風(fēng)濕、IgG4-RD等多種疾病的治療[43]。Wu等[44]應(yīng)用利妥昔單抗對5例糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗的IgG4-ROD患者進(jìn)行治療，隨訪33個(gè)月未見復(fù)發(fā)。利妥昔單抗治療IgG4-ROD效果明顯，復(fù)發(fā)率低，但最佳的給藥頻次和持續(xù)時(shí)間尚未確定。Wallace等[45]建議初始治療應(yīng)用2劑量(1 g)的利妥昔單抗、間隔15 d。

但利妥昔單抗因其價(jià)格昂貴以及潛在的不良反應(yīng)，目前只作為IgG4-ROD治療的二線用藥。對于糖皮質(zhì)激素難治性患者或者糖皮質(zhì)激素長期使用產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者，可以考慮應(yīng)用利妥昔單抗治療。

6.3 放射治療Lin等[46]報(bào)道了用小劑量放射治療治療IgG4-ROD的病例。其基本原理是放射治療可以用于眼眶的多種疾病，如反應(yīng)性淋巴結(jié)增生、淋巴瘤、甲狀腺相關(guān)性眼病、炎性假瘤等。

目前放射治療只用于IgG4-ROD患者系統(tǒng)性藥物治療的輔助治療。

7 總結(jié)

IgG4-ROD是一種近幾年才被認(rèn)識的疾病，病因尚不明確。以受累組織活檢發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性淋巴漿細(xì)胞浸潤，有時(shí)伴有纖維化為特征，可伴有血清IgG4水平升高。任何眼附屬器均可受累，多見于淚腺、眼眶脂肪、眶下神經(jīng)、眼外肌和眼瞼。有相當(dāng)多數(shù)量的既往診斷特發(fā)性眼眶炎癥和反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生的患者都屬于IgG4-ROD。IgG4-ROD的診斷需要綜合臨床表現(xiàn)和影像檢查、血清IgG4水平以及組織病理學(xué)檢查。IgG4-ROD可能早于、同時(shí)或晚于全身其他組織器官IgG4-RD的發(fā)生，因此對于已經(jīng)診斷或高度懷疑IgG4-ROD患者需要對其他組織器官進(jìn)行篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。IgG4-ROD的初始治療是口服糖皮質(zhì)激素，但停用激素或激素逐漸減量過程中易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者再次口服糖皮質(zhì)激素治療有效。對于激素難治性患者或無法忍受激素不良反應(yīng)的患者，利妥昔單抗有望成為有效的治療手段。小劑量放射治療目前只作為輔助治療。部分IgG4-ROD患者存在發(fā)展為低度惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對于IgG4-ROD患者疾病復(fù)發(fā)或潛在的腫瘤樣轉(zhuǎn)化需要進(jìn)行長期的監(jiān)測。