何秀娟 張金超 劉青武 林 燕 李 萍

一、急性創(chuàng)面

創(chuàng)面愈合是個(gè)復(fù)雜而又有序的病理生理過程，通常分為凝血、炎癥、增殖和重塑共4個(gè)階段。血小板最先到達(dá)創(chuàng)面，啟動(dòng)凝血級聯(lián)反應(yīng)防止血液流失，并為后續(xù)的細(xì)胞浸潤提供臨時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix， ECM)；此外，分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1(fibroblast growth factor-2，TGF-β1)和血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factors，PDGFs)來活化成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞以及募集和活化中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。血小板缺陷與傷口愈合延遲相關(guān)，提供自體高濃度血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)可促進(jìn)傷口愈合[1, 2]。

1.中性粒細(xì)胞:創(chuàng)傷早期中性粒細(xì)胞是第一個(gè)被募集到受傷組織的免疫細(xì)胞，在發(fā)生凋亡之前存留約24h，在殺死微生物和促進(jìn)傷口愈合方面起著重要作用。中性粒細(xì)胞分泌多種抗菌物質(zhì)：活性氧(reactive oxygen species，ROS)，抗菌肽和抗菌蛋白酶，在中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)的幫助下吞噬入侵病原體[3]；中性粒細(xì)胞還分泌包括IL-17和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的多種細(xì)胞因子和生長因子，這些因子趨化炎性細(xì)胞并促進(jìn)成纖維細(xì)胞，角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[4]。中性粒細(xì)胞完成清除功能后發(fā)生凋亡，隨后被巨噬細(xì)胞清除。C-X-C基序趨化因子受體2(C-X-C motif chemokine receptor 2，CXCR2)是中性粒細(xì)胞趨化性的重要介質(zhì)，結(jié)合傷口部位的角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的大量趨化因子配體發(fā)揮作用，包括C-X-C趨化因子配體(C-X-C chemokine ligand，CXCL)-1、-5和-8。在傷口愈合的早期階段，CXCR2敲除小鼠可干擾中性粒細(xì)胞的募集導(dǎo)致傷口愈合延遲，然而也表現(xiàn)出單核細(xì)胞浸潤時(shí)間改變，IL-1β分泌減少，角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和增殖減少，因此傷口愈合延遲可能是許多因素復(fù)合的結(jié)果[5]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)耗竭小鼠的中性粒細(xì)胞加速了傷口閉合和再上皮化，因此中性粒細(xì)胞在皮膚修復(fù)過程中的作用相對復(fù)雜[6]。

2.巨噬細(xì)胞：單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞已在傷口愈合領(lǐng)域得到廣泛研究，被認(rèn)為是該過程中最重要的免疫細(xì)胞。中性粒細(xì)胞凋亡過程中釋放細(xì)胞因子可趨化單核細(xì)胞，其在損傷后5～6h開始出現(xiàn)并分化為巨噬細(xì)胞，可在傷口部位存留數(shù)周。此外大多數(shù)組織中定居的巨噬細(xì)胞在受傷后增殖，然而小鼠傷口模型證實(shí)這些巨噬細(xì)胞對傷口愈合時(shí)間或組織完整性幾乎沒有影響，在皮膚傷口愈合中的作用仍然難以捉摸[7]。

巨噬細(xì)胞在整個(gè)愈合過程中經(jīng)歷表型變化，這有助于傷口微環(huán)境從促炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)榇傩迯?fù)狀態(tài)，最常研究的表型是M1型(即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞)和M2型(即選擇性活化的巨噬細(xì)胞)[8]。這種M1和M2分類起源于細(xì)胞的體外表征，但最近提出了一種改進(jìn)的分類系統(tǒng)，將巨噬細(xì)胞亞群與激活途徑聯(lián)系起來，例如M(IFN-γ)、M(IL-4)等[9]。然而，目前很難知道哪種途徑可以在體內(nèi)激活巨噬細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞對于正常的傷口愈合至關(guān)重要。在初始浸潤時(shí)，促炎巨噬細(xì)胞(M1)去除細(xì)胞碎片、受損的基質(zhì)、微生物和中性粒細(xì)胞；分泌IL-1、成纖維細(xì)胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)、PDGF和VEGF等促炎細(xì)胞因子和生長因子，動(dòng)員更多的免疫細(xì)胞，并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖。在組織新生階段，微環(huán)境觸發(fā)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇?M2)，M2分泌TGF-β1等抗炎細(xì)胞因子促進(jìn)ECM合成和傷口收縮。在最后階段，抗炎巨噬細(xì)胞幫助ECM重組和吞噬殘留的碎片。Lucas等[10]使用組織修復(fù)各個(gè)階段巨噬細(xì)胞耗竭的小鼠證明了其重要性。早期巨噬細(xì)胞耗竭顯著減少肉芽組織形成，上皮化受損和減少瘢痕形成。中期階段巨噬細(xì)胞耗竭導(dǎo)致嚴(yán)重出血，而晚期耗竭并未顯著影響愈合的結(jié)局。此外，抗炎巨噬細(xì)胞通過降解ECM形成管腔來引導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并釋放FGF和胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)等血管生成因子，從而間接促進(jìn)血管生成[11]。

3.T淋巴細(xì)胞:T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)對炎癥消退和組織重塑也至關(guān)重要。在炎癥階段，巨噬細(xì)胞分泌干擾素-γ(interferon gamma，IFN-γ)等趨化因子，吸引T細(xì)胞到達(dá)傷口。IFN-γ還促進(jìn)CD4+T輔助細(xì)胞1型(TH1)極化，這有助于傷口最初的促炎微環(huán)境。組織定居的γδT細(xì)胞也調(diào)節(jié)皮膚傷口愈合，其通過分泌FGF-7、FGF-10和胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)等生長因子來調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化。γδT細(xì)胞缺陷小鼠由于角質(zhì)形成細(xì)胞增殖減少導(dǎo)致皮膚發(fā)育缺陷[12]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)在維持皮膚穩(wěn)態(tài)中也起著重要作用[13]。Tregs分泌精氨酸酶和抗炎細(xì)胞因子(IL-10和TGF-β1)，促進(jìn)抗炎巨噬細(xì)胞極化并抑制炎性反應(yīng)，Tregs和TH2細(xì)胞也通過分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-21促進(jìn)基質(zhì)形成。研究表明IL-4刺激膠原蛋白合成的效力幾乎是TGF-β的兩倍。Treg耗竭小鼠與野生型比較傷口愈合變慢[14]。與此相反，自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cells，NKT)對傷口愈合具有抑制作用。小鼠NKT細(xì)胞耗竭會提高傷口愈合率[15]。

4.肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞在受傷后立即釋放組胺和VEGF等分子，并增加血管通透性。組胺在血管中形成孔道，促進(jìn)蛋白質(zhì)和白細(xì)胞外滲到傷口部位。肥大細(xì)胞也釋放抗菌肽(導(dǎo)管素)來輔助抗感染。此外，肥大細(xì)胞在增殖期刺激內(nèi)皮細(xì)胞，角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖并影響膠原的產(chǎn)生和重塑。

5.成纖維細(xì)胞：增殖期主要進(jìn)行血管和肉芽組織生成，表皮細(xì)胞再生以及ECM生成。不同來源的成纖維細(xì)胞遷移形成肉芽組織，成纖維細(xì)胞重新填充傷口中的組織缺損并提供新的ECM。生成的ECM用作支架，成纖維細(xì)胞和其他細(xì)胞在其上遷移到創(chuàng)面。一旦形成肉芽組織，成纖維細(xì)胞產(chǎn)生加量的膠原蛋白，用于增強(qiáng)傷口永久ECM的拉伸強(qiáng)度。成纖維細(xì)胞還能對炎性分子、病原體、機(jī)械性質(zhì)和氧水平的變化等信號發(fā)生應(yīng)答；可產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，趨化因子和生長因子來應(yīng)對不斷變化的傷口環(huán)境。成纖維細(xì)胞積極參與新的組織發(fā)育和傷口愈合的調(diào)節(jié)。一些成纖維細(xì)胞在增殖期通過TGF-β分化為肌成纖維細(xì)胞。促進(jìn)傷口收縮并最終發(fā)生凋亡的肌成纖維細(xì)胞隨后被引發(fā)組織重塑的第二波成纖維細(xì)胞取代。

6.內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞血管新生是創(chuàng)面修復(fù)生肌過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。傷口早期血管化包括內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移之后形成毛細(xì)血管以出芽方式向創(chuàng)面基地床生長，這對支持再生組織至關(guān)重要。具有新生血管的基質(zhì)形成和重塑過程很大程度上取決于巨噬細(xì)胞，Tregs和TH2細(xì)胞?？寡拙奘杉?xì)胞分泌TGF-β、PDGF、FGF-2、IGF-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和VEGF促進(jìn)基質(zhì)沉積和血管生成。TGF-β刺激間充質(zhì)細(xì)胞分化肌成纖維細(xì)胞直接促進(jìn)ECM合成。TGF-β和PDGF觸發(fā)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生新ECM。血小板、巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞和活化的成纖維細(xì)胞分泌VEGF和FGF2招募內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入傷口形成新血管來重建血液供應(yīng)。

7.角質(zhì)形成細(xì)胞：表皮修復(fù)從傷口的邊緣開始，需要角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和增殖來覆蓋新生的肉芽組織，這個(gè)過程稱為再上皮化。角質(zhì)形成細(xì)胞在損傷后經(jīng)歷表型變化，而且表皮和基膜之間的接觸喪失，伴隨大量蛋白酶的分泌從而使表皮細(xì)胞橫向移動(dòng)進(jìn)入傷口。一旦基膜和下面的真皮恢復(fù)，角質(zhì)形成細(xì)胞就會恢復(fù)正常表型。巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和新生血管通過釋放生長因子來促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和重新上皮化。

重塑階段的特點(diǎn)是ECM的活躍重組和毛細(xì)血管總數(shù)的減少。傷口愈合的早期由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅲ型膠原主要被Ⅰ型膠原取代，其通過增加膠原纖維之間的交聯(lián)數(shù)而成熟。隨著生長因子的持續(xù)存在、肉芽組織的形成和基質(zhì)的沉積，皮膚缺損可以通過大量的細(xì)胞性和纖維性瘢痕組織暫時(shí)修復(fù)，這種生理性纖維化為新形成的組織提供抗張強(qiáng)度。 在重塑過程中傷口抗張強(qiáng)度增加，但完全愈合的傷口只能達(dá)到未損傷組織的70%。膠原蛋白的收縮和隨后的異常沉積導(dǎo)致形成缺乏真皮細(xì)胞的纖維性瘢痕。抗纖維化巨噬細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)(MMP-2、-12和-19)，產(chǎn)生對改善局部組織完整性至關(guān)重要的Ⅷ型膠原蛋白。結(jié)果細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)合成減少，并且ECM被重塑成沿張力線的較大原纖維。最終大多數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞退出傷口或發(fā)生細(xì)胞凋亡，新生的毛細(xì)血管由于營養(yǎng)需求減少開始退化。根據(jù)初始傷口的大小，整個(gè)過程通常會形成小傷疤[16]。

二、慢性創(chuàng)面

慢性創(chuàng)面是創(chuàng)面正常的愈合順序被破壞，盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)闹委?，但愈合過程延長。最常見的慢性創(chuàng)面包括靜脈或動(dòng)脈潰瘍，壓瘡或糖尿病性潰瘍。導(dǎo)致創(chuàng)面發(fā)展為慢性的主要因素包括持續(xù)存在的炎癥階段、高酶活性、修復(fù)細(xì)胞增殖障礙、細(xì)胞衰老、細(xì)菌感染、氧合作用減少和營養(yǎng)缺乏等。雖然傷口愈合級聯(lián)在急性傷口中協(xié)調(diào)良好，但慢性傷口無法超越炎癥階段，阻止了細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致傷口遷延不愈。

1.中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞活性過高、凋亡失調(diào)和NETs過量都可能導(dǎo)致難愈合性傷口。傷口部位過多的中性粒細(xì)胞導(dǎo)致ROS過量產(chǎn)生，導(dǎo)致ECM和細(xì)胞膜受損，引起細(xì)胞早衰。ROS還會激活蛋白酶(MMPs和絲氨酸蛋白酶)和滅活蛋白酶抑制劑，導(dǎo)致蛋白水解增加并進(jìn)一步加劇ECM降解。中性粒細(xì)胞釋放的蛋白酶能夠降解PDGF和TGF-β1等關(guān)鍵的生長因子。由于中性粒細(xì)胞被大量募集到傷口部位并通過有毒化合物加劇了促炎性微環(huán)境和細(xì)胞因子分泌，其凋亡對炎癥消退至關(guān)重要。糖尿病小鼠的慢性傷口有更多的凋亡細(xì)胞，其中大部分是中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥階段延長[17]。糖尿病小鼠慢性傷口中分離的中性粒細(xì)胞在應(yīng)對金黃色葡萄球菌感染時(shí)持續(xù)分泌TNF-α，較少發(fā)生細(xì)胞凋亡[18]。這種差異可能是由于前面研究中糖尿病傷口募集的中性粒細(xì)胞總體增多或缺乏細(xì)菌感染所致。然而，在這兩種情況下，中性粒細(xì)胞凋亡失調(diào)促成慢性傷口狀態(tài)。最新研究表明糖尿病激活了中性粒細(xì)胞發(fā)生NETosis，NETs過多或持續(xù)存在導(dǎo)致創(chuàng)面愈合遲緩[19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)難愈合性糖尿病足患者NETs組分明顯升高。傷口的高濃度彈性蛋白酶與感染密切相關(guān)并隨后引起潰瘍加重。高濃度的 NE 降解創(chuàng)面基質(zhì)導(dǎo)致愈合遲緩，NETs 和組蛋白可直接導(dǎo)致上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷。DFU患者血液中NETs組分(彈性蛋白酶、組蛋白、NGAL、蛋白酶3)明顯升高，血液中彈性蛋白酶和蛋白酶3與感染有關(guān)，血清彈性蛋白酶水平可預(yù)測傷口愈合遲緩。研究發(fā)現(xiàn)：1型和2型糖尿患者和小鼠的中性粒細(xì)胞都被激活并產(chǎn)生NETs、PAD4水平升高。糖尿病小鼠與正常小鼠比較，其創(chuàng)面瓜氨酸化的H3升高(H3Cit、NET標(biāo)志之一)，并且創(chuàng)面愈合延遲[20, 21]。

2.巨噬細(xì)胞：傷口局部巨噬細(xì)胞浸潤增多、 從促炎到抗炎的表型轉(zhuǎn)化和胞葬功能異常會擾亂正常的傷口愈合過程，從而導(dǎo)致難愈合性傷口[22]。慢性傷口中過多的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致愈合過程的破壞，包括細(xì)胞反應(yīng)的變化，ROS的過度產(chǎn)生和形成以異常生長因子譜、蛋白水解失衡和炎癥狀態(tài)的延長和增強(qiáng)為特征的難愈合的微環(huán)境。免疫細(xì)胞呼吸爆發(fā)尤其是NADPH-氧化酶(NOX)酶活性增加引起的過量ROS生成。ROS過量會干擾氧化劑/抗氧化劑的平衡；這不僅增強(qiáng)了調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子/趨化因子(IL-1、IL-6和TNF-α)和MMPs分泌的信號通路，而且還造成成纖維細(xì)胞衰老。衰老的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生高水平的蛋白酶(MMP-2、3和9)以及較少的蛋白酶抑制劑，進(jìn)一步促使傷口慢性化。巨噬細(xì)胞的極化在急性傷口愈合中受到高度調(diào)節(jié)，其中斷導(dǎo)致了傷口慢性化。 例如使用鐵來誘導(dǎo)不完全的巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化會損害人和小鼠的創(chuàng)面愈合。在這些研究中傷口邊緣80%的巨噬細(xì)胞具有促炎表型，導(dǎo)致了創(chuàng)面持續(xù)存在。糖尿病小鼠模型也表明，當(dāng)巨噬細(xì)胞沒有經(jīng)過適當(dāng)?shù)谋硇娃D(zhuǎn)換，會導(dǎo)致進(jìn)展到增殖期必需的生長因子(TGF-β1、VEGF和IGF-1)的減少[23]。 促炎性巨噬細(xì)胞還分泌炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-17和IL-1b，ROS和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，它們高濃度時(shí)對傷口微環(huán)境有負(fù)作用。過量的TNF-α導(dǎo)致MMP-1和MMP-3的分泌增加，TIMP-1分泌減少，從而過多ECM蛋白被水解直接導(dǎo)致傷口慢性化。巨噬細(xì)胞除在吞噬傷口床中的凋亡細(xì)胞和其他碎片中也起關(guān)鍵作用。由于中性粒細(xì)胞的浸潤和凋亡增加，巨噬細(xì)胞的胞葬作用在慢性傷口尤為關(guān)鍵。然而在慢性傷口中，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出吞噬能力降低，加劇了凋亡細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。此外，胞葬功能異常導(dǎo)致促炎：抗炎細(xì)胞因子比例增高，進(jìn)一步損害糖尿病傷口的愈合。

3.成纖維細(xì)胞：慢性傷口的大多數(shù)成纖維細(xì)胞過早衰老，形態(tài)異常以及遷移和由p38-MAPK通路上調(diào)引起增殖能力下降。此外，慢性傷口間隙連接蛋白43(connexin 43, Cx43)含量升高，破壞了成纖維細(xì)胞遷移，導(dǎo)致傷口閉合延遲和更大的瘢痕。此外，在慢性而非急性傷口中觀察到更多的脂肪組織，也限制了成纖維細(xì)胞的遷移。慢性創(chuàng)面中成纖維細(xì)胞對生長因子無反應(yīng)；信號級聯(lián)中的生長因子及其受體和下游組分的數(shù)量減少。慢性傷口MMPs活性增強(qiáng)進(jìn)行肽片段化是生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和成纖維細(xì)胞反應(yīng)性降低的原因之一。因此，盡管生長因子通常在慢性傷口生成增多，但可用性較低。此外金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)水平降低也導(dǎo)致創(chuàng)面慢性化。衰老成纖維細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)譜和正常成纖維細(xì)胞不同，例如促炎細(xì)胞因子和Ⅲ型膠原水平升高，Ⅰ型膠原和纖維連接蛋白水平降低，導(dǎo)致創(chuàng)面不易愈合[24]。

4.血管內(nèi)皮細(xì)胞:大量實(shí)驗(yàn)已證明慢性皮膚潰瘍的核心問題之一是局部血運(yùn)不良，創(chuàng)面愈合血管化延遲，病理特點(diǎn)是創(chuàng)面細(xì)胞增殖分化水平低，不形成或很少形成肉芽組織。研究表明，糖尿病慢性創(chuàng)面血管再生受到抑制，肉芽組織生成減少，創(chuàng)面愈合緩慢。microRNA(miRNA) 是調(diào)控血管再生功能的主開關(guān)。miR-200b是血管新生的開關(guān)，損傷可降低其表達(dá)。糖尿病小鼠創(chuàng)面炎性反應(yīng)持續(xù)存在，長期大量表達(dá)TNF-α。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)大劑量TNF-α刺激HDEMC可導(dǎo)致miRNA200b升高，GATA2 和 VEGFR2下調(diào)，管腔形成受到抑制[25,26]。VEGF是目前所知最重要的生理和病理狀態(tài)下血管新生的調(diào)節(jié)因素，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖從而增加微血管新生，又可提高血管通透性從而促進(jìn)創(chuàng)面的生長愈合。VEGF主要由角質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性膜受體結(jié)合，激活受體內(nèi)的酪氨酸激酶，引起一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增生。VEGFR-2是血管系統(tǒng)形成最早的標(biāo)志。在皮膚創(chuàng)傷愈合過程中，尤其在肉芽組織形成期，VEGF/VEGFR-2所介導(dǎo)的信號通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、存活和通透性，從而促進(jìn)血管新生。正常組織中VEGFR一般呈低表達(dá)，但創(chuàng)傷過程中VEGFR表達(dá)可上調(diào)。

5.適應(yīng)性免疫細(xì)胞:目前對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在慢性傷口中的作用知之甚少。目前已知糖尿病足潰瘍患者表皮中朗格漢斯細(xì)胞(LC)數(shù)量的增加可促進(jìn)傷口愈合。 在人類離體模型中，與非愈合糖尿病足潰瘍(DFU)比較，可愈合DFU已經(jīng)發(fā)現(xiàn)更多數(shù)量的朗格漢斯細(xì)胞(早期傷口愈合中的樹突狀細(xì)胞亞型)。組織損傷后LC的主要作用之一是激活和募集T細(xì)胞。有趣的是，慢性傷口中的T淋巴細(xì)胞也較少，而那些存在的T淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出無反應(yīng)，功能受損的狀態(tài)。實(shí)際上，即使用佛波酯(PMA)和離子霉素刺激后，人類慢性傷口分離的γδT和αβ T細(xì)胞也不能分泌IGF-1和IL-2。與急性傷口比較，慢性傷口的 CD4 T和CD8 T細(xì)胞浸潤延長和比例不同，但耗盡CD4和CD8 T細(xì)胞似乎不會影響小鼠傷口愈合率[27]。

傷口愈合是個(gè)復(fù)雜的過程，多種重要的免疫細(xì)胞和免疫分子參與其中，通過對其機(jī)制的深入研究可指導(dǎo)臨床靶向治療來促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。